Uppskattning av ärftlighet
Ärftlighet kan i stor utsträckning definieras som andelen fenotypisk variabilitet som kan hänföras till genetiska faktorer; högre uppskattningar tyder på att genetisk variation har stort inflytande på variationen hos ett visst drag i populationen. Arvbarhetsanalys har använts i årtionden för att uppskatta om en given fenotyp påverkas av genetiska faktorer och hur starkt detta inflytande är i förhållande till icke-genetiska riskfaktorer. Många tekniker finns för att uppskatta ärftlighet; dessa sträcker sig från användning av fenotypinformation från tvillingar16 eller släktträdsdata17,18 till mer nyligen utvecklade statistiska tekniker för att uppskatta ärftlighet baserat på genomfattande genotypdata om icke-relaterade individer.19
Uppskattning av ärftligheten hos ett visst drag med användning av tvilling- eller familjeuppgifter krävs ingen specifik mätning av genetiska varianter. Snarare utnyttjar dessa metoder den kända delade genetiska variansen mellan relaterade individer. Den allmänna principen bakom ärftbarhetsanalys är att människor som är mer genetiskt besläktade med varandra ska vara mer lika varandra för fenotypen av intresse. För binära egenskaper som sömnstörningar kan man mäta återfallsrisken för anhöriga. Det vill säga, med tanke på att en familjemedlem har diagnostiserats med en störning, vilken risk är det för familjemedlemmarna att ha samma sjukdom? Denna återfallsrisk i familjer kan jämföras med risken för sjukdom i allmänheten för att ge en uppskattning av ärftligheten. För ärftliga egenskaper bör det relativa återfallets riskförhållande minska eftersom de undersökta familjerelationerna blir mindre lika genetiskt; till exempel bör risken för återfall hos syskon till drabbade individer vara större än för första kusiner till de drabbade.
Resultat från familjestudier kompliceras av det faktum att familjemedlemmar ofta delar en liknande miljö. Det kan vara svårt att analysera om den högre risken i vissa familjer jämfört med den allmänna befolkningen beror på delade genetiska riskfaktorer, delade miljöriskfaktorer eller en kombination av de två. Tvillingstudier hjälper till att separera delad genetisk varians från andra variantskällor eftersom tvillingpar antas dela många vanliga miljöfaktorer – de är födda samtidigt, delar samma intrauterina miljö och går ofta i samma skola. Med denna varianskälla kontrollerad kan likheter och skillnader mellan tvillingar delas in i genetiska och miljökällor. Uppskattningar av ärftlighet härleds genom jämförelser mellan monozygotiska och dizygotiska tvillingpar. Ökad likhet i fenotyp mellan monozygotiska par (som är genetiskt identiska) jämfört med dizygotiska tvillingpar (som delar hälften av sina genetiska varianter med varandra) ger bevis för ärftlighet. Såsom presenterades i en ny publikation som fastställer ärftligheten av ackumulering av prestationsunderskott under sömnbrist, 20 finns det flera kompletterande metoder som kan användas för att utvärdera ärftlighet i tvillingprover. Vi beskriver kort de här metoderna.
Som diskuterats med avseende på prestandabrott under sömnbrist är 20 tre metoder för att uppskatta ärftlighet hos tvillingar (1) klassisk ärftbarhetsuppskattning, (2) analys av variansanalys (ANOVA) och (3) sannolikhetsbaserad uppskattning av varianskomponenter. Var och en av dessa metoder kan vara användbar för att jämföra ärftligheten med befintlig litteratur samt för att utvärdera olika antaganden. Klassisk ärftlighet härleds med hjälp av skillnaderna i statistik för intraklasskorrelationskoefficient (ICC) mellan monozygotiska (ICCMZ) och dizygotiska (ICCDZ) tvillingpar.21 Med hjälp av dessa värden uppskattas ärftlighet (betecknad h2) som h2 = 2 • (ICCMZ – ICCDZ ). Förutom att uppskatta ärftlighet kan det klassiska tillvägagångssättet också ge en uppskattning av den gemensamma gemensamma miljövariansen, som uppskattas till 2 • ICCDZ – ICCMZ. Därefter använder ANOVA-tillvägagångssättet kombinationer av de monozygotiska och dizygotiska medelkvadratuppskattningarna inom tvilling och mellan tvillingpar i kombination med specifika antaganden om variationen (t.ex. att den totala variabiliteten är lika i monozygotiska och dizygotiska tvillingar) .22,23 Slutligen , använder den maximala sannolikheten för varianskomponentmetoden modellspecifika kovariansmatriser23-25 och, viktigare, tillåter undersökning av specifika mönster för genetisk överföring och beräkningar av standardfel och P-värden associerade med ärftlighetsuppskattningar. Dessa modeller för genetisk överföring inkluderar komponenter relaterade till additiva genetiska effekter (A), dominerande genetiska effekter (D), vanliga miljöeffekter (C) och unika individuella effekter (E) .25 Till exempel antar ACE-modellen additiva genetiska effekter, delade miljöer och unika individuella variationskomponenter.Genom att jämföra olika modeller kan specifika frågor om genetiskt arvsmetoder bedömas. Sammantaget ser vi att varje metod för att uppskatta ärftlighet har unika fördelar. Medan den klassiska metoden ger ett mer förenklat tillvägagångssätt för beräkningen, är fördelen med ANOVA-modellen förmågan att bedöma specifika antaganden om tvillingmodellens giltighet. Även om det är potentiellt mer komplext, kan den maximala sannolikheten för varianskomponentmetoden ge information om specifika genetiska överföringsmodeller.
Som diskuteras senare i kapitlet tillåter nyligen etablerade tekniker uppskattning av ärftlighet hos oberoende individer genom att samtidigt undersöka sambandet mellan en given egenskap och alla genotypade genetiska polymorfismer.19,26-28 Dessa tekniker har nyligen använts och utvidgats för att mer exakt fånga den mängd variation vi kan förvänta oss att förklara genom genomomgående associeringsanalyser.
Att fastställa att ett visst drag är ärftligt innebär starkt att underliggande genetiska faktorer spelar en roll för att bestämma fenotypen. Många sömnrelaterade störningar och mellanliggande fenotyper har visat sig vara ärftliga under de senaste decennierna, inklusive sömntid, 29-31 kronotyp, 32-35 svar på sömnförlust, 20 restless legs syndrom (RLS), 36-38 sömnlöshet, 29,39-41 parasomnia, 42 obstruktiv sömnapné (OSA), 43-49 och viktiga mellanliggande egenskaper för OSA (såsom kraniofaciala strukturer, 50 övre luftvägs mjukvävnadsvolymer, 51 och ventilationsrespons på hypoxi och hyperkapni52). Bland beteendemässiga egenskaper är en av de mest ärftliga de spektrala egenskaperna hos elektroencefalogrammet (EEG) under sömnen.53
Ärftlighet är endast en uppskattning för den specifika population som ingår i en studie. Det finns inte en riktig ärftlighet för en given störning eller egenskap. Istället kan ärftligheten variera över tid när miljöer förändras och det kan vara annorlunda i specifika etniska grupper eller i särskilda åldersgrupper (se Visscher et al19 för en översyn av ärftlighetskoncept). Till exempel är ärftligheten av sömntiden hos ungdomar sannolikt annorlunda än hos äldre vuxna. Den relativa betydelsen av gener och miljö i populationsvariation kan variera över livslängden. Därför kan uppskattningar av ärftligheten variera väsentligt mellan studierna.
Trots att man har observerat ärftliga uppskattningar på mer än 50% för några av dessa egenskaper, förklarar de genetiska varianter som hittills hittats i storleksordningen mindre än 5% av den kända övergripande variabiliteten i en given fenotyp. Att hitta orsakerna till denna ”saknade ärftlighet” är ett fortlöpande forskningsområde och metoder för att bestämma ärftligheten hos en given fenotyp fortsätter att utvecklas (för recensioner, se 1,2,54-56). Förklaringar för att sakna ärftlighet är många, inklusive en stort antal vanliga varianter med små effekter, flera sällsynta varianter med stora effekter, otillräcklig märkning av kausala varianter i nuvarande genotypplattformar, gen-gen- och gen-miljö interaktiva effekter och andra typer av genetiska variationer (såsom kopianummervarianter och epigenetiska I slutändan kommer sannolikt att kräva mycket stora provstorlekar och både rigorösa och nya analytiska tekniker för att förklara den saknade ärftligheten.
