Den föredragna initiala behandlingen för anemi av kronisk njursjukdom (CKD) är användningen av erytropoiesstimulerande medel (ESA). ESA som finns i USA inkluderar epoetin alfa och darbepoetin alfa (Aranesp).

US Food and Drug Administration (FDA) råder kliniker att överväga att starta ESA-behandling för patienter med CKD när hemoglobinnivån är mindre än 10 g / dL men inte definierar hur långt under 10 g / dL skulle vara en lämplig tröskel för att inleda ESA-behandling hos en enskild patient. Njursjukdom: Förbättring av globala resultat (KDOGI) riktlinjer föreslår att man baserar beslutet om man ska inleda ESA-behandling hos icke-dialysberoende CKD-patienter med en hemoglobinkoncentration < 10,0 g / dL på följande :

• Fallet av hemoglobinkoncentrationen
• Tidigare svar på järnbehandling
• Risk för transfusion
• Risker relaterade till ESA-behandling
• Förekomst av symtom som kan hänföras till anemi

För att utvärdera svaret på ESA-behandling rekommenderar KDIGO-riktlinjerna att mäta hemoglobin åtminstone varje månad under initieringsfasen. Under underhållsfasen rekommenderas mätning minst var tredje månad hos patienter med icke-dialysberoende CKD-patienter och åtminstone varje månad hos CKD 5D-patienter.

Hos patienter med CKD som får ESA-behandling kan en höjning av hemoglobinnivåerna till normala försämra kardiovaskulära resultat. Den optimala nivån av hemoglobinkorrigering med ESA-behandling hos patienter med anemi av CKD behandlades i två landmärksstudier som publicerades 2006: Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta (CREATE) study and the Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency (CHOIR) -studie. Båda gav bevis för fullständig korrigering av hemoglobinkoncentrationen (dvs. till minst 13 g / dL).

Som ett resultat av CREATE- och CHOIR-studierna, i mars 2007, FDA lade till en svart lådevarning vid märkningen av epoetin alfa och darbepoetin alfa för att betona att användning av dessa ESA kan öka risken för allvarliga kardiovaskulära händelser och dödsfall när de doseras för att uppnå ett målhemoglobin som är större än 12 g / dL. I november 2007 uppgav FDA att ”ESA bör användas för att upprätthålla en hemoglobinnivå mellan 10 g / dL och 12 g / dL. Att upprätthålla högre hemoglobinnivåer hos patienter med kroniskt njursvikt ökar risken för dödsfall och för allvarliga kardiovaskulära reaktioner såsom som stroke, hjärtinfarkt eller hjärtsvikt. ”

Under 2011 övergav FDA konceptet med ett målområde för hemoglobinnivån vid ESA-behandling. Istället rekommenderade FDA att man använder den lägsta dosen ESA som är tillräcklig för att minska behovet av röda blodkroppstransfusioner för varje patient och att justera dosen efter behov.

KDIGO-riktlinjerna för 2012 rekommenderar att hemoglobinnivån i vuxna patienter med CKD i allmänhet inte bör hållas över 11,5 g / dL; vissa patienter kan ha förbättrad livskvalitet vid hemoglobinkoncentrationer över 11,5 g / dL (115 g / l) och är beredda att acceptera riskerna, men hemoglobin bör inte överstiga 13 g / dL. Dessa mål är förknippade med lägre dödlighet och mindre frekventa sjukhusvistelser.

Hos pediatriska CKD-patienter som får ESA-behandling föreslår KDIGO-riktlinjerna en hemoglobinkoncentration i intervallet 11,0 till 12,0 g / dL. Emellertid rekommenderar National Kidney Foundation – Kidney Disease Outlets Quality Initiative (NKF-KDOQI) kommentarer till riktlinjerna ett intervall på 11-13 g / dL, för att undvika behovet av flera dosjusteringar.

En post-hoc-analys av CHOIR-studien visade att ett högt hemoglobinmål kan vara associerat med en större risk för progression av CKD, vilket tydligen förstärks av samtidig rökning. Försöket för att minska kardiovaskulära händelser med Aranesp®-terapi (TREAT) resulterade i två rapporter som väckte oro över användningen av målbaserade strategier för att hantera anemi av kronisk njursjukdom. Den initiala rapporten, utförd hos patienter med typ 2-diabetes melitus, CKD och måttlig anemi, indikerade en ökad risk för stroke och ingen minskning av risken för dödsfall eller en kardiovaskulär eller njurhändelse med darbepoetin alfa.

Den andra rapporten noterade att när doserna av darbepoetin alfa ökades för att möta hemoglobinnivåerna hos patienter med ett dåligt initialt hematopoetiskt svar ökade den efterföljande risken för dödsfall eller kardiovaskulära händelser. (Se kardiovaskulär sjukdom under komplikationer av anemi vid kronisk sjukdom och CKD.)

En systematisk granskning och metaanalys som publicerades 2016 visade att ESA-behandling av anemi för att uppnå högre hemoglobinmål inte resulterade i viktiga skillnader i hälsorelaterad livskvalitet i patienter med CKD.

NEPHRODIAB2 Prospective Randomized Controlled Open-labeled Trial Comparing Effect of Two Hemoglobin levels, som utfördes hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och stadium 3-4 CKD, fann att höjning hemoglobin till det normala intervallet (13-14 g / dL) med ESA-behandling var säkert men minskade inte signifikant njurfunktionens nedgång och ökade behandlingskostnaden.

Metoxipolyetylenglykol-epoetin beta (Mircera) är en tredje generationens, pegylerad epoetin (PEG-EPO) beta under den nya kategorin av en kontinuerlig erytropoietinreceptoraktivator (CERA) som godkändes av FDA 2007 för behandling av anemi av CKD. I fas 3-studier gav metoxipolyetylenglykol-epoetin beta varannan eller var fjärde vecka, varvid båda regimerna uppnådde hemoglobinmål. Nackdelarna med detta medel inkluderar oro över risken för ren rödcellsplasi (PRCA). Dessutom godkände FDA 2009 ett föreläggande från 2008 mot marknadsföring av metoxipolyetylenglykol-epoetin beta av Roche på grund av intrång i flera Amgen-patent.

I MIRcerA CLinical Bevis på njuröverlevnad hos CKD-patienter med anemi (MIRACLE-CKD) -studie, en prospektiv multicenterstudie i 2851 icke-dialysberoende japanska patienter som behandlades med CERA, njurresultatet var överlägset hos patienter som uppnådde en hemoglobinkoncentration på ≥11 g / dL vid vecka 12 av behandlingen. Njuröverlevnadsgraden hos patienter i ≥11 g / dL-gruppen var 51,47%, signifikant högre än 37,57% i < 11 g / dL-gruppen (P < 0,0001).

Peginesatide (Hematide) är en pegylerad, peptidisk ESA (även kallad en erytropoietin-mimetic) som binder till erytropoietinreceptorn och därigenom aktiverar intracellulära signalvägar. Detta läkemedel godkändes i USA i mars 2012 för behandling av anemi av CKD, men avbröts i februari 2013 efter rapporter efter marknadsföring om allvarlig överkänslighet, inklusive dödsfall.

Hos njurtransplantatmottagare fann korrigering av anemi och progression av njursvikt hos transplanterade patienter att korrigering av hemoglobinvärden till 13 g / dL eller högre minskar progressionen av kronisk allograftnephropati . Ingen ökning av kardiovaskulära händelser noterades.

Studierna om ESA-användning vid anemi av CKD och FDA-åtgärder har följts av en förändring av klinisk praxis. Mellan 2006 och 2015 var CKD-patienter i USA allt mindre benägna att behandlas med ESA och mer sannolikt att få intravenös järntillskott och blodtransfusioner.

Biverkningar av ESA

Långvarig behandling med ESA har associerats med ökat systemiskt blodtryck och uppkomst av kramper; hypertoni har dokumenterats vara en vanlig biverkning av intravenös användning av ESA. Av denna anledning bör blodtrycket alltid övervakas noggrant hos patienter som administreras med sådana medel. Den postulerade mekanismen tros vara en obalans mellan endotelin och proendotelin som leder till hyperrespons mot effekterna av noradrenalin (vasokonstriktion) och hyporesponsivitet mot effekterna av kväveoxid (vasodilatation).

Rapporter om neutralisering av ”anti-epoetin-antikroppar” har kopplats till den ovanliga förekomsten av PRCA i europeiska kohorter, men detta resultat har tillskrivits skillnaden i immunogenicitet hos ESA: er som marknadsförs mellan USA och Europa.

ESA-motstånd

Arbetsdefinitionen för ESA-motstånd är kravet på mer än 150 enheter / kg ESA minst 3 gånger per vecka eller den plötsliga svarets refraktäritet mot en tidigare stabil underhållsdos, så att hemoglobinnivåerna sjunker under målnivåerna.

Den vanligaste orsaken till ESA-resistens är järnbrist. Därför är det absolut nödvändigt att järnförråd är tillräckliga under ESA-behandling. Den näst vanligaste orsaken till ESA-resistens är en kronisk infektion / inflammatoriskt tillstånd, och sådan resistens tillskrivs inflammatoriska cytokiner (t.ex. IL-1).

Andra mindre vanliga orsaker av ESA-resistens inkluderar hyperparatyreoidism (mekanismen verkar vara relaterad till benmärgsfibros), liksom allvarlig undernäring.

Järns roll

Som noterat ovan är järnbrist den vanligaste identifierbara orsaken till ESA-motstånd. De två viktigaste testerna för att bedöma järnbrist är transferrinmättnad (TSAT) och serumferritin.

Vikten av dessa tester ligger i det faktum att diagnosen järnbristanemi inte är riktigt enkel, eftersom de möjliga etiologierna inkluderar både otillräckliga järnförråd (absolut järnbrist) och otillräcklig frisättning av lagrat järn genom retikuloendotelvävnaderna, så att för lite järn finns tillgängligt för erytropoies (funktionell järnbrist).

Cemia-anemi tenderar främst att innebära funktionell järnbrist. Traditionellt kännetecknas detta av en TSAT mindre än 20% och en ferritinnivå mindre än 100 ng / ml; Det finns dock bevis för att dessa avbrott kanske inte är känsliga för att upptäcka järnbrist. I en studie av Stancu et al på 100 patienter med CKD (steg 3–5) identifierade dessa index 17% av patienterna som järnbrist men benmärgsjärnfärgning visade att 48% var järnbrist. Följaktligen bör järnterapi övervägas hos patienter med CKD vars TSAT är ≤30%, eftersom järnterapi har potential att öka hemoglobinkoncentrationen eller möjliggöra en minskning av ESA-dosen.

Kliniker måste också vara medvetna om att även om en låg ferritinnivå har hög specificitet för absolut järnbrist, är ferritin en akut fasreaktant som kan höjas i tillstånd av kronisk infektion eller inflammation. Därför innebär ett förhöjt ferritin inte nödvändigtvis tillräcklighet eller överbelastning av järnlager. KDIGO-riktlinjerna rekommenderar en prövning av järnutarmning om serumferritinet är ≤500 ng / ml, hos CKD-patienter med TSAT ≤30%. Nuvarande riktlinjer rekommenderas mot användning av järnprodukter när ferritin är 500 ng / ml eller mer.

För närvarande utvecklas olika nya potentiella markörer för järnstatus och experiment pågår för att identifiera varje komponent som kan vara involverad i mobilisering av järn i hela kroppen. En av dessa markörer är en endogen antimikrobiell peptid, hepcidin. Den möjliga centrala rollen för hepcidin i patogenesen för anemi av kronisk sjukdom har varit föremål för många publikationer.

Det finns några nyare medel som ger stort löfte vid behandling av anemi vid kronisk sjukdom eller CKD. En del av dessa har godkänts av FDA, medan andra genomgår kliniska prövningar.

I januari 2015 godkände FDA järnpyrofosfat (Triferic), en löslig järnersättningsterapi, som tillsätts till hemodialysatlösningen. Godkännande baserades på PRIME-studien som visade att lösligt järnpyrofosfat var ESA-sparande. Patienter (n = 103) randomiserades för att få järnpyrofosfat i dialysat eller standarddialysat. Forskarna fann att järnpyrofosfat kunde upprätthålla hemoglobin och inte öka ferritin, samtidigt som användningen av ESA minskade signifikant med 37,1% jämfört med vanligt dialysat.

Triferic är ett dialysat utformat för att administreras med flytande bikarbonat. Triferic AVNU (ferripyrofosfatcitrat) är utformad för direkt intravenös (IV) infusion. I mars 2020 godkände FDA denna IV-formulering för järnersättning för att upprätthålla hemoglobin hos vuxna med hemodialysberoende CKD (HDD-CKD).

Effektivitet av ferripyrofosfat hos patienter med HDD -CKD fastställdes i två randomiserade, enblinda, placebokontrollerade kliniska prövningar (CRUISE 1 och 2). I båda studierna bibehölls hemoglobinkoncentrationen från baslinjen till slutet av behandlingen i FPC-gruppen men minskade med 0,4 g / dL i placebogruppen. Placebobehandling resulterade i signifikant större medelminskningar från baslinjen i retikulocythemoglobininnehåll (0,9 pg kontra -0,4 pg), serumferritin (-133,1 µg / L kontra -69,7 µg / L) än FPC-behandling.

För CKD-patienter som behöver järntillskott rekommenderas vanligtvis IV-järn, eftersom IV-järn konsekvent uppnår högre TSAT- och ferritinvärden än oralt järn. Exempel på IV-järnersättningsterapier inkluderar följande:

• Järndextran-komplex (Dexferrum, INFeD)
• Järnsackaros (Venofer)
• Ferric carboxymaltose (Injectafer)
• Ferric glukonat (Ferrlecit)
• Ferumoxytol (Feraheme)

Nya alternativ till ESA

Ett alternativ till administrering av exogena ESA är användningen av medel som stimulerar endogen erytropoietinproduktion i njur- och icke-njurvävnader. En klass av undersökningsmedel under utveckling arbetar för att stabilisera hypoxi-inducerbar faktor (HIF) genom att hämma prolylhydroxylas (PH) enzymer. HIF är en nyckelregulator för erytropoietisk genuttryck, järnabsorption, energimetabolism, pH och angiogenes; som namnet antyder, induceras HIF av hypoxi.

HIF-PH-hämmare förbättrar järnmobilisering till benmärgen och inducerar betydligt lägre men mer konsekventa erytropoietinnivåer än ESA.De främjar också erytroferronproduktion genom erytroblaster som minskar hepcidininterferens, vilket möjliggör större användning av järn. Dessa medel har också fördelen att de administreras oralt.

Fyra HIF-PH-hämmare är för närvarande under utveckling: roxadustat, vadadustat, daprodustat och molidustat. Alla har gått in i fas III-studier. En fas II-studie visade att roxadustat tolererades väl och effektivt för att upprätthålla hemoglobinnivåerna hos CKD-patienter i peritonealdialys, både de som tidigare hade behandlats med en ESA och de utan tidigare ESA-behandling. I en fas 2a-studie ökade vadadustat hemoglobinnivåerna och förbättrade biomarkörer för järnmobilisering och -användning hos patienter med anemi sekundärt till steg 3 eller 4 CKD. Fas 3-studier av vadadustat hos patienter som inte är dialysberoende pågår.

År 2019 släpptes fas 2 DIALOG 1,2 & 4 försök med molidustat. DIALOG 1 och 2 visade att hemoglobinökningen över 16 veckor ökade hos patienter som fick molidustat jämfört med dem som fick darbepoetin eller placebo. DIALOG 4 visade inte signifikanta förbättringsverser epoetin, men kohorten var liten och hemoglobinnivåerna bibehölls inom behandlingsmålen. Ytterligare fas 3-försök planeras med större kohorter.

Orala järnprodukter

Orala järnprodukter kan också vara till hjälp för hantering av järnbrist anemi hos patienter med CKD som inte är i dialys. Järnsulfat är billigt, men andra orala järnprodukter finns också (t.ex. karbonyljärn, järncitrat). Ferricitrat är ett oralt fosfatbindemedel för kontroll av serumfosforhalter hos patienter med CKD i dialys. Det godkänns också av FDA för vuxna med järnbristanemi som har CKD och som inte är i dialys.