Data publicării: iunie 2016
Cancerul de prostată este cea mai frecventă afecțiune malignă la bărbații din SUA, cu o incidență anuală estimată la 180.890, contabil pentru unul din cinci noi cazuri de cancer la bărbați.1 A doua cea mai frecventă cauză de deces prin cancer la bărbații din SUA, cancerul de prostată este de așteptat să moară 26.120 de bărbați în această țară în 2016.1 Pentru bărbații cu cancer de prostată rezistent la castrare (CRPC ), supraviețuirea mediană variază de la nouă la 34 de luni, în funcție de numeroși factori, inclusiv, dar fără a se limita la, prezența metastazelor, localizarea și volumul metastazelor, prezența comorbidităților, gradul de simptomatologie recunoscută și interogată etc. .2
În timp ce metastazele pot fi diseminate pe scară largă în cancerul de prostată avansat3, boala afectează predominant compartimentul osos. Într-adevăr, cancerul de prostată are o afinitate de metastazare a osului, care oferă o matrice bogată în factori care stimulează creșterea celulelor tumorale și promovează un ciclu vicios de metastaze și patologie osoasă.4 În stadiile incipiente ale cancerului de prostată avansat, celulele maligne s-au desprins. din tumora primară migrează local, invadează sângele sau vasele limfatice și se pot dispersa în tot corpul.4-6 Odată ajuns în fluxul sanguin, celulele metastatice (adică „semințele”) au o supraviețuire scăzută în afara tumorii primare (adică „patria”) datorită apărării sistemului imunitar și, prin urmare, necesită „solul” adecvat pentru implantare.5 În consecință, „semințele” pot migra preferențial către os (adică „țara gazdă”, așa cum se ilustrează în Figura 1) .4-6
Aproximativ 90% dintre bărbații cu cancer de prostată avansat vor dezvolta metastaze osoase, 8 și aproximativ 50% dintre bărbații care se convertesc de la starea sensibilă la androgen la nemetastatic (M0) CRPC vor dezvolta metastaze osoase în termen de doi ani.apar preferențial în oasele coloanei vertebrale, pelvisului și coastelor, unde măduva roșie este cea mai abundentă, 5,6, precum și apar în craniu și oasele lungi ale extremităților.5,6,8
Căi migratorii variabile ale osului Metastaze
Majoritatea bărbaților cu cancer de prostată clinic localizat care dezvoltă metastaze osoase vor face atât de mulți ani după eliminarea tumorii primare, sugerând o întârziere a timpului între terapia inițială intervențională și indicația inițială a recurenței biochimice / recăderii PSA, astfel sugerând micrometastaze.3 Se consideră că celulele cancerului de prostată metastatic rămân latente în măduva osoasă timp de câțiva ani înainte de a se transforma într-un fenotip proliferativ care conduce progresia metastatică.3 Secvențierea genomului întreg a iluminat evoluția genomică a CRPC, de la tumorigeneză inițială, prin achiziționarea de potențial metastatic, la dezvoltarea rezistenței la castrare.10 Rezultatele studiilor genomice susțin teoria progresiei de la repaus la prol. iferare, prin care celulele tumorale care împărtășesc un patrimoniu comun se deplasează de la un sit la altul, păstrându-și amprenta genetică.10 În aceste studii, s-a demonstrat că celulele tumorale metastatice monoclonale și policlonale migrează preferențial și frecvent între situri îndepărtate, mai degrabă decât ca unde separate de tumoră primară (Figura 2) .10 Aceste observații susțin ipoteza „semințelor și solului”, care susține că potențialul metastatic nu este întotdeauna o variabilă exclusiv a tumorii primare, ci poate fi dobândit ca eveniment întârziat sau poate apărea în locuri îndepărtate ale metastazelor .10
Metastazele osoase sunt asociate cu o mortalitate mai mare
Boala metastatică osoasă indică un prognostic slab la bărbații cu cancer de prostată și se corelează cu o mortalitate semnificativă. Într-un studiu de cohortă danez cu 23.087 de pacienți incidenți cu cancer de prostată, din cei 22.404 de bărbați fără metastaze osoase la diagnostic, 56% erau în viață la cinci ani (interval de încredere de 95%: 54,9-56,7), comparativ cu 3% din cei 2,578 bărbați care au fost diagnosticați cu metastaze osoase (IÎ 95%: 2.2-3.4) .11 Situl metastazelor poate avea implicații profunde de prognostic. Într-o analiză a 3.857 de bărbați din baza de date SEER care au prezentat cancer de prostată metastatic între 1991 și 2009, progresia de la os la multiple situri metastatice a fost asociată cu creșterea mortalității (Figura 3) .12 În această analiză, locul metastazelor, după ajustarea pentru confundenți, a apărut ca un factor de prognostic independent.12 În special, pacienții care au avut metastaze osoase singure au avut o probabilitate de 1,5 ori mai mare de deces comparativ cu bărbații cu afectare a ganglionilor limfatici doar (P = 0,02) .12 În plus, bărbații cu os plus visceral metastazele au avut o probabilitate de 1,3 ori mai mare de a muri comparativ cu bărbații care au avut doar metastaze osoase.12 (Vezi Figura 3)
Impactul metastazelor osoase asupra calității vieții
Deoparte considerente de mortalitate, metastazele osoase pot avea, de asemenea, un impact semnificativ asupra calității viața ca o consecință a efectelor lor asociate.În timp ce oboseala este cel mai stresant simptom citat de bărbații cu mCRPC, 14 pacienți cu metastaze osoase pot prezenta, de asemenea, durere, precum și activități care limitează stilul de viață, disconfort, 15,16 slăbiciune a extremităților, 15 tulburări neurologice, 17 dispnee, 15 tulburări de mobilitate, 15 pierderi a funcției vezicii urinare și a intestinului, 15 pierderi senzoriale ușoare sau amorțeală, 15 pierderea poftei de mâncare, 18 tulburări de somn.16 În special, un sondaj din 2015 din SUA comandat de Bayer HealthCare sugerează că aproape șapte din 10 (68%) dintre bărbații cu cancer de prostată avansat ignorați sau sub-raportați-le simptomelor furnizorilor de asistență medicală.19 Cele mai frecvente simptome raportate de participanții la studiu au inclus: 19

• • Oboseală: 85%
• • Dureri sau dureri pe tot corpul: 55%
• • Amorțeală sau slăbiciune: 55%
• • Dificultăți de somn ca urmare a durerii: 42%
• • Dificultate desfășurarea activităților normale: 40%
• • Anxietate sau suferință ca urmare a durerii: 40%
• • Vărsături: 25% 18
• • Pierderea poftei de mâncare18

Având în vedere frecvența – și sub-raportarea de rutină – a simptomelor, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să se concentreze asupra și să fie mai proactivi în legătură cu discutarea simptomelor cu pacienții lor și îngrijitorii lor (de obicei un soț sau o altă familie membru) cu cancer de prostată.
Sarcina economică a metastazelor osoase
Boala metastatică osoasă are, de asemenea, o povară economică semnificativă pentru sistemul de sănătate din SUA, în special atunci când pacienții suferă de evenimente legate de schelet (SRE). Un model extras din baza de date SEER a estimat un cost de îngrijire medicală pe viață de 140.501 dolari (IÎ 95%: 140.252 dolari – 140.780 dolari) per persoană pentru bărbații cu vârsta ≥ 65 ani cărora li s-a diagnosticat cancer de prostată în perioada 1991-2002. Într-un studiu de caz-control asociat cu privire la costurile de utilizare a asistenței medicale în rândul a 1.131 pacienți vârstnici cu cancer de prostată în stadiul IV (M1) și SRE, cei supuși comprimării măduvei spinării cu intervenții chirurgicale concurente au suportat un cost mediu de 82.868 USD (IC 95%: 67.472 USD) 98.264 dolari). Următoarele grupuri SRE cele mai scumpe au fost cele care au avut doar o intervenție chirurgicală osoasă (37.496 USD; 95% CI: 29.684 USD – 45.308 USD), fractură patologică cu intervenție chirurgicală concomitentă (34.169 USD; 95% CI: 25.837 USD – 42.501 USD), numai compresia măduvei spinării (25.793 USD; 95 % CI: 20.933- 30.653 $) și doar fracturi patologice (14.649 $; 95% CI: 6.537- 22.761 $).
Este o detecție anterioară a bolii metastatice osoase de valoare?
Implicațiile semnificative prognostice și economice ale metastazelor osoase în cancerul de prostată i-au determinat pe cercetători să investigheze dacă este utilă detectarea anterioară a bolii metastatice osoase. Pentru bărbații cu boală rezistentă la castrat în stadiul M0 (adică, cancer de prostată care nu s-a răspândit dincolo de ganglionii limfatici din apropiere), grupul Prostate Cancer Radiographic Evaluations for Detection of Advanced Recurrence (RADAR) recomandă o primă scanare imagistică atunci când antigenul specific prostatei ( Nivelul PSA) este de cel puțin 2 ng / ml. Dacă scanarea anterioară este negativă, grupul RADAR recomandă o a doua scanare atunci când PSA este egal cu 5 ng / ml și repetarea scanării la fiecare dublare a nivelului de PSA după aceea, pe baza testării PSA la fiecare trei luni. Grupul avertizează împotriva supraimagerii în practică și, prin urmare, nu recomandă scanarea pacienților nou-diagnosticați cu risc scăzut și a pacienților cu risc mediu. În ceea ce privește rentabilitatea, grupul RADAR recomandă scintigrafia osoasă convențională utilizând tehneci 99 (99mTc) și tomografie computerizată abdominală / pelvisă / toracică (CT) ca modalități de imagistică pentru testarea inițială.22 Sunt disponibile alte modalități noi de imagistică (Tabelul 1), iar grupul RADAR sugerează utilizarea radiografiei simple, imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) și fluorură de sodiu 18F (NaF) cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) sau CT (în special pentru detectarea metastazelor osoase); aceste teste ar trebui efectuate la discreția medicului atunci când este necesar, deoarece ar putea fi necesare pentru a clarifica leziunile echivoce.22,23 (vezi Tabelul 1)

După cum se arată în Tabelul 1, scanările PET / CT folosind trasori, cum ar fi 18F- NaF, oferă sensibilitate și specificitate care sunt superioare scintigrafiei osoase și sunt frecvent încorporate în liniile directoare.22
Utilizarea ALP și PSA pentru a prezice riscul bolilor metastatice osoase
Fosfataza alcalină osoasă (ALP), atunci când este utilizată în combinație cu PSA, poate fi un marker independent eficient pentru prezicerea riscului de apariție a bolii metastatice osoase, după cum sa raportat într-un studiu efectuat pe 203 de bărbați cu cancer de prostată asimptomatic, fără tratament (Tabelul 2). În analizele multivariate din acest studiu, combinația de ALP crescut și PSA (în care pacienții cu fie PSA crescut, fie ALP crescut au fost clasificați ca pozitivi) au prezentat cea mai bună valoare de screening pentru detectarea metastazelor osoase, cu o sensibilitate de 98,2% și o specificitate de 48,6% .26 ALP și PSA, împreună cu recomandările grupului RADAR, pot fi astfel utilizate pentru a detecta apariția metastazelor osoase la indivizii asimptomatici.22,26 (Vezi Tabelul 2)
Monitorizează parametrii cheie legați de os ca factori de prognostic pentru supraviețuirea generală
Mai mulți parametri legați de os, inclusiv cei enumerați în tabelul 3, au fost validați ca variabile individuale de prognostic pentru supraviețuirea generală în pacienți cu mCRPC.27 Într-o analiză a valorii prognostice a mai multor parametri specifici osului la 1.901 de pacienți înrolați într-un studiu internațional, multicentric, randomizat, dublu-orb de fază 3, următorii factori au fost asociați semnificativ cu supraviețuirea mai lungă.27 (Vezi Tabelul 3) Modificarea abordării terapeutice pe măsură ce boala progresează
Prezența sau absența metastazelor este unul dintre cei mai importanți factori care afectează abordarea clinică a gestionării cancerului de prostată.22 Locul / volumul cancerului de prostată metastatic poate evolua în timp pentru pacienții individuali, un proces care are implicații clinice importante.22 Când cancerul se răspândește la nivelul osului, clinicianul ar trebui să reconsidere abordarea terapeutică ca fiind una care trece de la tre atingând nu numai cancerul de prostată primar, ci și pentru tratarea metastazelor osoase, deoarece intervențiile clinice terapeutice în bolile metastatice osoase pot avea impact asupra rezultatelor.3,10 În mod similar, atunci când cancerul se răspândește de la os la viscer, abordarea clinică ar trebui să se concentreze pe tratarea viscerului metastaze.28

Rezumat
În elaborarea unui plan de tratament pentru cancerul de prostată, clinicianul ar trebui să ia în considerare implicațiile modului în care locul bolii metastatice, localizarea și sarcina tumorală pot evolua în timp.10,22 Cancerul de prostată avansat este remarcabil pentru faptul că locuiesc predominant în oase.4-6 Întrucât marea majoritate a bărbaților cu cancer de prostată avansat vor dezvolta metastaze osoase, a căror prezență indică un prognostic slab, este, de asemenea, asociată cu creșterea mortalității și morbidității.8,12 Bărbații cu metastaze osoase de obicei, prezintă simptome multiple și variate, care pot avea un impact negativ asupra calității vieții. 13-18
Prin urmare, detectarea timpurie a metastazelor osoase poate informa deciziile clinice și poate fi interogat prin evaluarea simptomelor de laborator, clinice și a pacientului și a îngrijitorului. Grupul RADAR recomandă strategii specifice pentru a permite identificarea timpurie a metastazelor la pacienții cu cancer de prostată.22 În plus, ALP plus PSA poate fi un marker eficient pentru prezicerea riscului de boală metastatică osoasă.26 În cele din urmă, deoarece cancerul de prostată este asociat cu o mortalitate crescută ca boala migrează de la localizări la multiple situri metastatice, 12 este important ca clinicienii să își adapteze abordarea clinică pe măsură ce boala progresează.22
Scris de: Neal Shore, MD, FACS

1. Siegel, R.L., K.D. Miller și A. Jemal, statistici despre cancer, 2016. CA: un jurnal de cancer pentru medici, 2016. 66 (1): p. 7-30.
2. Kirby, M., C. Hirst și E.D. Crawford, caracterizarea populației de cancer de prostată rezistentă la castrare: o revizuire sistematică. Revista internațională de practică clinică, 2011. 65 (11): p. 1180-92.
3. van der Toom, E.E., J.E. Verdone și K.J. Pienta, celule tumorale diseminate și repaus în metastaza cancerului de prostată. Opinia actuală în biotehnologie, 2016. 40: p. 9-15.
4. Yin, J.J., C.B. Pollock și K. Kelly, Mecanisme ale metastazei cancerului la nivelul osului. Cercetări celulare, 2005. 15 (1): p. 57-62.
5. Bagi, C.M., Implicații scheletice ale cancerului de prostată. Journal of musculoskeletal & interacțiuni neuronale, 2003. 3 (2): p. 112-7.
6. Kingsley, L.A., și colab., Biologia moleculară a metastazelor osoase. Terapia cancerului molecular, 2007. 6 (10): p. 2609-17.
7. Pienta, K.J., și colab., Diaspora cancerului: metastaza dincolo de ipoteza semințelor și solului. Clinical cancer research: a official journal of the American Association for Cancer Research, 2013. 19 (21): p. 5849-55.

8. Bubendorf, L., și colab., Modele metastatice ale cancerului de prostată: un studiu de autopsie la 1.589 de pacienți. Patologia umană, 2000. 31 (5): p. 578-83.
9. Smith, MR, și colab., Caracteristicile bolii și gazdei ca predictori ai timpului până la prima metastază osoasă și moarte la bărbații cu cancer de prostată progresiv rezistent la castrare nemetastatică. Cancer, 2011. 117 (10): p. 2077-85.
10. Gundem, G., și colab., Istoria evoluției cancerului de prostată metastatic letal. Natura, 2015. 520 (7547): p. 353-7.
11. Norgaard, M., și colab., Evenimente legate de schelet, metastaze osoase și supraviețuirea cancerului de prostată: un studiu de cohortă bazat pe populație în Danemarca (1999-2007). Jurnalul de urologie, 2010. 184 (1): p. 162-7.
12. Gandaglia, G., și colab., Impactul sitului metastazelor asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer de prostată metastatic. Urologie europeană, 2015. 68 (2): p. 325-34.
13. Resnick, M.J. și D.F. Penson, Calitatea vieții cu cancer metastatic avansat de prostată. Clinicile Urologic din America de Nord, 2012. 39 (4): p. 505-15.
14. Colloca, G., și colab., Incidența și corelațiile oboselii în cancerul de prostată rezistent la castrare metastatică: o analiză sistematică. Cancer clinic genito-urinar, 2016. 14 (1): p. 5-11.
15.Farrell, C., Metastaze osoase: opțiuni de evaluare, gestionare și tratament. Revista britanică de asistență medicală, 2013. 22 (10): p. S4, S6, S8-11.
16. Autio, K.A., și colab., Prevalența durerii și a utilizării analgezice la bărbații cu cancer de prostată metastatic utilizând o măsură a rezultatului raportată de pacient. Journal of oncology practice / American Society of Clinical Oncology, 2013. 9 (5): p. 223-9.
17. Selvaggi, G. și G.V. Scagliotti, Managementul metastazelor osoase în cancer: o revizuire. Recenzii critice în oncologie / hematologie, 2005. 56 (3): p. 365-78.
18. Hamilton, W., și colab., Caracteristicile clinice ale cancerului metastatic în îngrijirea primară: un studiu de caz-control care utilizează dosare medicale. Revista britanică de practică generală: revista Royal College of General Practitioners, 2015. 65 (637): p. e516-22.
19. MenWhoSpeakUp Ancheta privind simptomele cancerului de prostată – Rezultate din SUA. 2015 27 mai 2016]; Disponibil de la: https://www.menwhospeakup.com/prostate-cancer-survey/.
20. Stokes, M.E., și colab., Povara economică pe viață a cancerului de prostată. Cercetarea serviciilor de sănătate BMC, 2011. 11: p. 349.
21. Jayasekera, J., și colab., Povara economică a evenimentelor legate de schelet în rândul bărbaților vârstnici cu cancer de prostată metastatic. PharmacoEconomics, 2014. 32 (2): p. 173-91.
22. Crawford, E.D., și colab., Provocări și recomandări pentru identificarea timpurie a bolii metastatice în cancerul de prostată. Urologie, 2014. 83 (3): p. 664-9.
23. Koo, P.J. și E. David Crawford, (1) (8) F-NaF PET / CT și (1) (1) C-colină PET / CT pentru detectarea inițială a bolilor metastatice în cancerul de prostată: prezentare generală și utilizare potențială. Oncologie, 2014. 28 (12): p. 1057-62, 1064-5.
24. O „Sullivan, GJ, FL Carty și CG Cronin, Imaging of bone metastasis: An update. World journal of radiology, 2015. 7 (8): p. 202-11.
25. Mhawech-Fauceglia, P. , și colab., Expresia proteinelor de antigen de membrană specifică prostatei (PSMA) în țesuturile normale și neoplazice și sensibilitatea și specificitatea acesteia în adenocarcinomul de prostată: un studiu imunohistochimic folosind tehnica de microarray a țesutului tumoral multiplu. Histopatologie, 2007. 50 (4): p. 472-83.
26. Moslehi, M. și colab., Predictors of bone metastasis in pre-treatment staging of asimptomatic treatment-naive patients-cancer with prostate. Revista española de medicina nuclear e imagen molecular, 2013. 32 ( 5): p. 286-9.
27. Fizazi, K. și colab., Parametrii legați de os sunt principalii factori de prognostic pentru supraviețuirea generală la bărbații cu metastaze osoase din cancerul de prostată rezistent la castrare. Urologie europeană, 2015. 68 (1): p. 42-50.
28. Halabi, S. și colab., Meta-Analysis Evaluating the Impact of Site of Metastasis on Overall Survival n Bărbați cu cancer de prostată rezistent la castrare. Jurnal de oncologie clinică: jurnal oficial al Societății Americane de Oncologie Clinică, 2016. 34 (14): p. 1652-9.