Terapia inițială preferată pentru anemia cronică boala renală (CKD) este utilizarea agenților de stimulare a eritropoiezei (ESA). ASE disponibile în Statele Unite includ epoetina alfa și darbepoetina alfa (Aranesp).

Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) recomandă clinicienilor să ia în considerare începerea tratamentului ESA pentru pacienții cu BCR atunci când nivelul de hemoglobină este mai mic de 10 g / dL, dar nu definește cât de mult sub 10 g / dL ar fi un prag adecvat pentru inițierea tratamentului ESA la un pacient individual. Ghidurile privind boala renală: Îmbunătățirea rezultatelor globale (KDOGI) sugerează fundamentarea deciziei dacă se inițiază terapia ESA la pacienții cu BCR nedializată, cu o concentrație de hemoglobină < 10,0 g / dL pe următoarele :

• Rata de scădere a concentrației de hemoglobină
• Răspunsul anterior la terapia cu fier
• Riscul de a avea nevoie de transfuzie
• Riscuri legate de terapia ESA
• Prezența simptomelor atribuite anemiei

Pentru a evalua răspunsul la tratamentul ESA, ghidurile KDIGO recomandă măsurarea hemoglobinei cel puțin lunar în timpul fazei de inițiere. În timpul fazei de întreținere, măsurarea este recomandată cel puțin o dată la 3 luni la pacienții cu pacienți cu BCR care nu depind de dializă și cel puțin lunar la pacienții cu BC 5D.

La pacienții cu ERC care primesc tratament ESA, creșterea nivelului de hemoglobină la normal poate agrava rezultatele cardiovasculare. Nivelul optim de corecție a hemoglobinei cu terapia ESA la pacienții cu anemie a BCR a fost abordat în două studii-repere publicate în 2006: studiul de reducere a riscului cardiovascular prin tratamentul anemiei timpurii cu Epoetin beta (CREATE) și corectarea hemoglobinei și a rezultatelor în insuficiența renală (COR) studiu. Ambele au furnizat dovezi împotriva corectării complete a concentrației de hemoglobină (adică la cel puțin 13 g / dL).

Ca rezultat al studiilor CREATE și CHOIR, din martie 2007, FDA a adăugat o avertizare cutie neagră la etichetarea epoetinei alfa și darbepoetinei alfa pentru a sublinia că utilizarea acestor ASE poate crește riscul de evenimente cardiovasculare grave și deces atunci când sunt dozate pentru a atinge o țintă de hemoglobină mai mare de 12 g / dL. În noiembrie 2007, FDA a declarat că „ASE ar trebui utilizate pentru a menține un nivel de hemoglobină între 10 g / dL și 12 g / dL. Menținerea unor niveluri mai ridicate de hemoglobină la pacienții cu insuficiență renală cronică crește riscul de deces și de reacții cardiovasculare grave, cum ar fi ca accident vascular cerebral, atac de cord sau insuficiență cardiacă. ”

În 2011, FDA a abandonat conceptul unui interval țintă pentru nivelul hemoglobinei în tratamentul ESA. În schimb, FDA a recomandat utilizarea celei mai mici doze de ESA suficientă pentru a reduce necesitatea transfuziilor de globule roșii pentru fiecare pacient și ajustarea dozei după caz.

Orientările KDIGO din 2012 recomandă ca, în general, nivelul hemoglobinei la pacienții adulți cu BCR să nu fie menținut peste 11,5 g / dL; unii pacienți pot avea îmbunătățiri ale calității vieții la concentrații de hemoglobină peste 11,5 g / dL (115 g / l) și vor fi pregătiți să accepte riscurile, dar hemoglobina nu trebuie să depășească 13 g / dL. Aceste obiective sunt asociate cu o mortalitate mai scăzută și cu rate de spitalizare mai puțin frecvente.

La pacienții copii cu BCR care primesc terapie ESA, ghidurile KDIGO sugerează o concentrație de hemoglobină în intervalul de 11,0 până la 12,0 g / dL. Cu toate acestea, comentariile inițiativei pentru calitatea rezultatelor bolii renale ale Fundației Naționale a Rinichilor (NKF-KDOQI) recomandă o gamă de 11-13 g / dL, pentru a evita necesitatea unor ajustări ale dozelor multiple.

O analiză post-hoc a studiului CHOIR a arătat că o țintă ridicată a hemoglobinei poate fi asociată cu un risc mai mare de progresie a BCR, care este aparent crescută prin fumatul concomitent. Încercarea de a reduce evenimentele cardiovasculare cu terapia Aranesp® (TREAT) a dus la două rapoarte care ridică îngrijorarea cu privire la utilizarea strategiilor bazate pe țintă în gestionarea anemiei bolilor cronice de rinichi. Raportul inițial, efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, CKD și anemie moderată, a indicat un risc crescut de accident vascular cerebral și nicio reducere a riscului de deces sau un eveniment cardiovascular sau renal cu darbepoetină alfa.

Al doilea raport a remarcat faptul că atunci când dozele de darbepoetină alfa au fost crescute pentru a atinge nivelurile țintă de hemoglobină la pacienții cu un răspuns hematopoietic inițial slab, riscul ulterior de deces sau evenimente cardiovasculare a crescut. (A se vedea Bolile cardiovasculare la Complicațiile anemiei bolilor cronice și a bolii cronice.)

O revizuire sistematică și meta-analiză publicate în 2016 au constatat că tratamentul ESA al anemiei pentru a obține ținte mai mari de hemoglobină nu a dus la diferențe importante în calitatea vieții legate de sănătate în pacienți cu BCR.

Testul prospectiv randomizat controlat randomizat NEPHRODIAB2, care compară efectul a două niveluri de hemoglobină, care a fost efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și stadiul 3-4 CKD, a constatat că hemoglobina la interval normal (13-14 g / dl) cu tratamentul ESA a fost sigură, dar nu a încetinit semnificativ declinul funcției renale și a crescut costul tratamentului.

Metoxi polietilen glicol-epoetină beta (Mircera) este o a treia generație, epoetină pegilată (PEG-EPO) beta sub noua categorie de activator continuu al receptorilor de eritropoietină (CERA) care a fost aprobat de FDA în 2007 pentru tratamentul anemiei CKD. În studiile de fază 3, metoxi polietilen glicol-epoetină beta a fost administrat la fiecare 2 sau 4 săptămâni, ambele regimuri atingând ținte de hemoglobină. Dezavantajele acestui agent includ îngrijorări cu privire la posibilitatea unei aplazii de celule roșii pure (PRCA). În plus, în 2009, FDA a confirmat o ordonanță din 2008 împotriva comercializării metoxi polietilen glicol-epoetinei beta de către Roche din cauza încălcării mai multor brevete Amgen.

În MIRcerA Clinic Dovezi privind supraviețuirea renală la pacienții cu BCR cu anemie (studiu MIRACLE-CKD), un studiu observațional prospectiv multicentric la 2851 de pacienți japonezi non-dializați, tratați cu CERA, rezultatul renal a fost superior la pacienții care au atins o concentrație de hemoglobină ≥11 g / dL până la săptămâna 12 de terapie. Rata de supraviețuire a rinichilor la pacienții din grupul ≥11 g / dL a fost de 51,47%, semnificativ mai mare decât rata de 37,57% din grupul < 11 g / dL (P < 0.0001).

Peginesatida (Hematida) este un ESA peptidic pegilat (numit și mimetic al eritropoietinei) care se leagă de receptorul eritropoietinei, activând astfel căile de semnalizare intracelulară. Acest agent a fost aprobat în Statele Unite în martie 2012 pentru tratamentul anemiei CKD, dar a fost întrerupt în februarie 2013 în urma raportărilor post-comercializare de hipersensibilitate severă, inclusiv decese.

La pacienții cu transplant de rinichi, corectarea anemiei și progresia insuficienței renale la pacienții transplantați a constatat că corectarea valorilor hemoglobinei la 13 g / dL sau mai mare reduce progresia nefropatiei cronice a alogrefelor . Nu a fost observată nicio creștere a evenimentelor cardiovasculare.

Studiile privind utilizarea ESA în anemia CKD și acțiunile FDA au fost urmate de o schimbare în practica clinică. Între 2006 și 2015, pacienții cu CKD din SUA au fost din ce în ce mai puțin susceptibili de a fi tratați cu AAS și au mai multe șanse de a primi suplimente intravenoase de fier și transfuzii de sânge.

Efectele adverse ale ASE

Tratamentul pe termen lung cu ASE a fost asociat cu creșterea tensiunii arteriale sistemice și apariția convulsiilor; S-a documentat că hipertensiunea este un efect secundar comun al utilizării intravenoase a ESA. Din acest motiv, tensiunea arterială trebuie întotdeauna monitorizată îndeaproape la pacienții cărora li se administrează astfel de agenți. Se consideră că mecanismul postulat este un dezechilibru între endotelină și proendotelină care duce la hiperreactivitate la efectele norepinefrinei (vasoconstricție) și la hiporesponsivitate la efectele oxidului nitric (vasodilatație).

Rapoartele privind neutralizarea „anticorpilor anti-epoetină” au fost corelate cu apariția neobișnuită a PRCA în cohortele europene, dar această constatare a fost atribuită diferenței de imunogenitate a ASE comercializate între SUA și Europa.

Rezistența ESA

Definiția de lucru a rezistenței ESA este cerința pentru mai mult de 150 de unități / kg de ESA de cel puțin 3 ori pe săptămână sau refractaritatea bruscă a răspunsului la un stabil anterior doza de întreținere, astfel încât nivelurile de hemoglobină scad sub nivelurile țintă.

Cea mai frecventă cauză a rezistenței la ESA este deficitul de fier. Prin urmare, este imperativ ca depozitele de fier să fie adecvate în timpul tratamentului ESA. A doua cauză cea mai frecventă a rezistenței la ESA este o infecție cronică / o stare inflamatorie, iar o astfel de rezistență este atribuită citokinelor inflamatorii (de exemplu, IL-1).

Alte cauze mai puțin frecvente de rezistență la ESA includ hiperparatiroidismul (mecanismul pare a fi legat de fibroza măduvei osoase), precum și de malnutriție severă.

Rolul fierului

După cum sa menționat mai sus, carența de fier este cea mai comună cauză identificabilă a rezistenței la ESA. Cele mai importante 2 teste pentru a evalua deficiența de fier sunt saturația transferinei (TSAT) și feritina serică.

Importanța acestor teste constă în faptul că diagnosticul de anemie cu deficit de fier nu este cu adevărat simplu, deoarece posibilele etiologii includ atât depozite insuficiente de fier (deficit absolut de fier), cât și eliberarea insuficientă de fier stocat de către țesuturile reticuloendoteliale, astfel încât este disponibil prea puțin fier pentru eritropoieză (deficit funcțional de fier).

Anemia CKD tinde să implice în principal deficit de fier funcțional. În mod tradițional, aceasta se caracterizează printr-un TSAT mai mic de 20% și un nivel de feritină mai mic de 100 ng / ml; cu toate acestea, există dovezi că aceste tăieturi pot să nu fie sensibile la detectarea deficitului de fier. Într-un studiu realizat de Stancu și colab la 100 de pacienți cu BCR (stadiile 3-5), acei indici au identificat 17% dintre pacienți ca fiind deficienți de fier, dar pătarea cu fier din măduva osoasă a arătat că 48% au fost deficienți de fier. În consecință, terapia cu fier trebuie luată în considerare la pacienții cu BCR a căror TSAT este ≤30%, deoarece terapia cu fier are potențialul de a crește concentrația de hemoglobină sau de a permite o scădere a dozei de ESA.

De asemenea, medicii trebuie să fie conștienți de faptul că, deși un nivel scăzut de feritină are o specificitate ridicată pentru deficitul absolut de fier, feritina este un reactant de fază acută care poate fi crescut în stări de infecție cronică sau inflamaţie. Prin urmare, o feritină crescută nu implică neapărat adecvarea depozitului de fier sau supraîncărcarea. Liniile directoare KDIGO recomandă un proces de reîncărcare a fierului dacă feritina serică este ≤500 ng / ml, la pacienții cu BCR cu TSAT ≤30%. Liniile directoare actuale recomandă împotriva utilizării produselor din fier atunci când feritina este de 500 ng / mL sau mai mare.

În prezent, se dezvoltă diferiți potențiali noi markeri ai stării fierului, iar experimentele sunt în desfășurare. pentru a identifica fiecare componentă care poate fi implicată în mobilizarea fierului în tot corpul. Unul dintre acești markeri este o peptidă antimicrobiană endogenă, hepcidina. Posibilul rol central al hepcidinei în patogeneza anemiei bolilor cronice a făcut obiectul a numeroase publicații.

Există câțiva agenți mai noi care au o mare promisiune în tratamentul anemiei în bolile cronice sau a bolii cronice. Unele dintre acestea au fost aprobate de FDA, în timp ce altele sunt supuse unor studii clinice.

În ianuarie 2015, FDA a aprobat pirofosfatul feric (Triferic), o terapie solubilă de înlocuire a fierului, care se adaugă la soluția de hemodializat. Aprobarea s-a bazat pe studiul PRIME care a arătat că pirofosfatul feric solubil este economisitor de ESA. Pacienții (n = 103) au fost randomizați pentru a primi pirofosfat feric în dializat sau dializat standard. Cercetătorii au descoperit că pirofosfatul feric a fost capabil să mențină hemoglobina și să nu mărească feritina, reducând în același timp în mod semnificativ utilizarea ESA cu 37,1% în comparație cu dializatul obișnuit.

Triferic este un dializat conceput pentru a fi administrat cu bicarbonat lichid. Triferic AVNU (citrat de pirofosfat feric) este conceput pentru perfuzie intravenoasă directă (IV). În martie 2020, FDA a aprobat această formulare IV pentru înlocuirea fierului pentru a menține hemoglobina la adulții cu BCC dependentă de hemodializă (HDD-CKD).

Eficacitatea pirofosfatului feric la pacienții cu HDD -CKD a fost stabilită în două studii clinice randomizate, monocec, controlate cu placebo (CRUISE 1 și 2). În ambele studii, concentrația hemoglobinei a fost menținută de la momentul inițial până la sfârșitul tratamentului în grupul FPC, dar a scăzut cu 0,4 g / dl în grupul placebo. Tratamentul cu placebo a avut ca rezultat scăderi medii semnificativ mai mari față de valoarea inițială a conținutului de hemoglobină reticulocitară (0,9 pg față de -0,4 pg), feritină serică (-133,1 µg / L versus -69,7 µg / L) decât tratamentul cu FPC.

Pentru pacienții cu BCR care necesită supliment de fier, fierul IV este, în general, recomandat, deoarece fierul IV obține în mod constant valori mai ridicate ale TSAT și feritină decât fierul oral. Exemple de terapii de înlocuire a fierului IV includ următoarele:

• Complex de dextran de fier (Dexferrum, INFeD)
• Zaharoză de fier (Venofer)
• Carboximaltoză ferică (injectabilă)
• Gluconat feric (Ferrlecit)
• Ferumoxytol (Feraheme)

Alternative emergente la AES

O alternativă la administrarea AESA exogene este utilizarea de agenți care stimulează producția de eritropoietină endogenă în țesuturile renale și nonrenale. O clasă de agenți de investigație în curs de dezvoltare lucrează la stabilizarea factorului inductibil hipoxie (HIF) prin inhibarea enzimelor prolil hidroxilazei (PH). HIF este un regulator cheie al expresiei genelor eritropoietice, absorbția fierului, metabolismul energetic, pH-ul și angiogeneza; după cum indică și numele, HIF este indus de hipoxie.

Inhibitorii HIF-PH îmbunătățesc mobilizarea fierului către măduva osoasă și induc niveluri de eritropoietină din sânge considerabil mai mici, dar mai consistente decât ESA.De asemenea, promovează producția de eritroferronă de către eritroblasti, ceea ce reduce interferența hepcidinei, permițând o utilizare mai mare a fierului. De asemenea, acești agenți au avantajul de a fi administrați oral.

Patru inhibitori HIF-PH sunt în prezent în curs de dezvoltare: roxadustat, vadadustat, daprodustat și molidustat. Toți au intrat în probele de fază III. Un studiu de fază II a constatat că roxadustat a fost bine tolerat și eficient în menținerea nivelurilor țintă de hemoglobină la pacienții cu BCR dializați peritoneal, atât cei care au fost tratați anterior cu un ASE, cât și cei fără tratament anterior cu ESA. Într-un studiu de fază 2a, vadadustat a crescut nivelul hemoglobinei și a îmbunătățit biomarkerii mobilizării și utilizării fierului la pacienții cu anemie secundară stadiului 3 sau 4 CKD. Studiile de fază 3 cu vadadustat la pacienți nedependenți de dializă sunt în curs de desfășurare.

În 2019, au fost lansate faza 2 DIALOG 1,2 & 4 studii cu molidustat. DIALOGUL 1 și 2 a arătat că, pe o perioadă de 16 săptămâni, creșterea hemoglobinei la pacienții care au primit molidustat în comparație cu cei care au primit darbepoetină sau placebo. DIALOGUL 4 nu a arătat o îmbunătățire semnificativă a versurilor de epoetină, dar cohorta a fost mică, iar nivelurile de hemoglobină au fost menținute în cadrul obiectivelor tratamentului. Sunt planificate alte studii de fază 3 cu cohorte mai mari.

Produsele din fier oral

Produsele din fier oral pot fi, de asemenea, utile pentru gestionarea anemiei cu deficit de fier la pacienții cu BCR care nu sunt dializați. Sulfatul feros este ieftin, dar sunt disponibile și alte produse din fier oral (de exemplu, carbonil fier, citrat feric). Citratul feric este un liant de fosfat oral pentru controlul nivelurilor serice de fosfor la pacienții cu BCR dializați. De asemenea, a fost aprobat de FDA pentru adulții cu anemie feriprivă care au BCR și nu sunt dializați.