Elementos principais da ECM
O “matrissomo central” 3 compreende aproximadamente 300 proteínas. Os componentes principais incluem colágenos, proteoglicanos, elastina e glicoproteínas de ligação celular, cada uma com propriedades físicas e bioquímicas distintas.
O colágeno é composto por 3 cadeias polipeptídicas α que formam uma estrutura helicoidal tripla. Em vertebrados, 46 cadeias de colágeno distintas se agrupam para formar 28 tipos de colágeno2,4 que são categorizados em colágenos formadores de fibrilas (por exemplo, tipos I, II, III), colágenos formadores de rede (por exemplo, o colágeno da membrana basal tipo IV), colágenos associados a fibrilas com interrupções em suas hélices triplas, ou FACITs (por exemplo, tipos IX, XII), e outros (por exemplo, tipo VI). Os colágenos formadores de fibrila contêm domínios formadores de hélice tripla contínua flanqueados por domínios não colágenos de terminal amino e carboxila. Esses domínios não colágenos são removidos proteoliticamente e hélices triplas formadas são la associada terminalmente em fibrilas. Estruturas supramoleculares não fibrilares, como as redes de colágeno IV nas membranas basais e filamentos frisados, são formadas por colágenos não fibrilares. Os FACITs não se agrupam em fibrilas por si próprios, mas estão associados a fibrilas de colágeno.
Resíduos de prolina específicos em colágenos são hidroxilados por prolil 4-hidroxilase e prolil 3-hidroxilase. Os resíduos de lisina selecionados também são hidroxilados pela lisil hidroxilase. Os pró-colágenos fibrilares, após o processamento, são secretados no espaço extracelular de onde seus pró-peptídeos são removidos. Os colágenos resultantes então se agrupam em fibrilas por meio de ligações cruzadas covalentes formadas entre os resíduos de lisina de duas cadeias de colágeno por um processo catalisado pela enzima extracelular lisil oxidases (LOX). A espinha dorsal do colágeno dita a arquitetura, a forma e a organização do tecido.
Os proteoglicanos consistem em uma proteína central à qual as cadeias laterais de glicosaminoglicano (GAG) estão ligadas. Os GAGs são polissacarídeos aniônicos lineares compostos de unidades de dissacarídeo repetidas. Existem quatro grupos de GAGs: ácido hialurônico, sulfato de queratana; sulfato de condroitina / dermatano; e sulfato de heparano, incluindo heparina. Todos, exceto o ácido hialurônico, são sulfatados. As cadeias GAG altamente carregadas negativamente permitem que os proteoglicanos sequestrem água e cátions divalentes, conferindo funções de lubrificação e preenchimento de espaço. Os proteoglicanos secretados incluem proteoglicanos grandes, como agrecan e versican, pequenos proteoglicanos ricos em leucina, como decorin e lumican, e proteoglicanos da membrana basal, como perlecan. Os sindecanos estão associados à superfície celular, enquanto a serglicina é um proteoglicano intracelular. A diversidade molecular dos proteoglicanos fornece base estrutural para uma infinidade de funções biológicas. Por exemplo, agrecan na cartilagem gera elasticidade e alta resistência biomecânica à pressão. A decorina e o lumican têm um papel regulador na montagem da fibrila de colágeno. Proteoglicanos também interagem com fatores de crescimento e receptores de fatores de crescimento e estão implicados na sinalização celular5 e processos biológicos, incluindo angiogênese.
A família da laminina compreende cerca de 20 glicoproteínas que são montadas em uma teia reticulada, entrelaçada com a rede de colágeno tipo IV nas membranas basais. Eles são heterotrímeros (400-800 kDa) que consistem em uma cadeia α, uma β e uma γ. Em vertebrados, cinco α, três β e três γ cadeias foram identificadas. Muitas lamininas se auto-montam para formar redes que permanecem em estreita associação com as células por meio de interações com receptores de superfície celular. As lamininas são essenciais para o desenvolvimento embrionário inicial e organogênese.6
A fibronectina é crítica para a fixação e migração das células, funcionando como “cola biológica”. O monômero de fibronectina (~ 250 kDa) é feito de subunidades que compreendem três tipos de repetições: I, II e III. A fibronectina é secretada como dímeros ligados por ligações dissulfeto e tem locais de ligação a outros dímeros de fibronectina, colágeno, heparina e receptores de superfície celular. Na repetição FNIII10, há um Arg- importante Local de ligação às células Gly-Asp. Os dímeros de fibronectina podem formar multímeros. Com a deposição contínua, as fibrilas são alongadas e espessadas e as fibronectina podem ser posteriormente processadas em uma matriz insolúvel em desoxicolato.7
A elastina transmite elasticidade ao tecido submetido a estiramentos repetidos, como os vasos vasculares e o pulmão. É codificada por um único gene em mamíferos e é secretada como um monômero de tropoelastina de 60–70 kDa. A tropoelastina, com a ajuda de fibulinas, associa-se com h microfibrilas para formar fibras elásticas. Todas as tropoelastinas compartilham um arranjo de domínio característico de sequências hidrofóbicas alternadas com motivos de reticulação contendo lisina. Proteínas microfibrilares, fibrilinas e glicoproteína-1 associada a microfibrilas, interagem diretamente com a elastina e são importantes para sua nucleação e montagem.2 Uma característica crucial da fibra elástica, crítica para seu funcionamento adequado, é a extensa reticulação da tropoelastina mediada por LOX, que oxida resíduos seletivos de lisina na ligação peptídica à alisina. Existem duas ligações cruzadas bifuncionais principais na elastina: a desidrolisinonorleucina, formada pela condensação de um resíduo de alisina e outro de lisina, e aldol de alisina, formado pela associação de dois resíduos de alisina. Essas duas ligações cruzadas podem se condensar ainda mais uma com a outra, ou com outros intermediários, para formar desmosina ou isodesmosina. A microscopia eletrônica e os estudos de imagem mostram que a tropoelastina é montada em pequenos agregados globulares na superfície da célula (micromontagem). A reticulação começa, o que resulta em uma perda de cargas positivas na molécula, permitindo a liberação de tropoelastina da célula e auxiliando na fusão globular na presença de microfibrilas (macro montagem). A Fibulina-4 tem um papel nos estágios iniciais da montagem da elastina e a Fibulina-5 atua como ponte de elastina entre a matriz e as células.8
