Preferowana terapia początkowa w przypadku niedokrwistości przewlekłej choroba nerek (PChN) polega na stosowaniu środków stymulujących erytropoezę (ESA). ESA dostępne w Stanach Zjednoczonych obejmują epoetynę alfa i darbepoetynę alfa (Aranesp).

Amerykańska Agencja ds.Żywności i Leków (FDA) zaleca lekarzom rozważenie rozpoczęcia leczenia ESA u pacjentów z CKD gdy poziom hemoglobiny jest niższy niż 10 g / dl, ale nie określa, jak daleko poniżej 10 g / dl byłoby odpowiednim progiem do rozpoczęcia leczenia ESA u indywidualnego pacjenta. Choroba nerek: wytyczne dotyczące poprawy wyników globalnych (KDOGI) sugerują opieranie decyzji o rozpoczęciu leczenia ESA u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek niedializowanych ze stężeniem hemoglobiny < 10,0 g / dl na następujących :

• Szybkość spadku stężenia hemoglobiny
• Wcześniejsza odpowiedź na terapię żelazem
• Ryzyko konieczności transfuzji
• Ryzyko związane z terapią ESA
• Obecność objawów związanych z niedokrwistością

Aby ocenić odpowiedź na leczenie ESA, wytyczne KDIGO zalecają mierzenie hemoglobiny co najmniej raz w miesiącu w fazie początkowej. W fazie podtrzymującej zaleca się wykonywanie pomiarów co najmniej co 3 miesiące u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek niedializowaną i co najmniej raz w miesiącu u pacjentów z CKD 5D.

U pacjentów z PChN, którzy są leczeni ESA, podniesienie poziomu hemoglobiny do normalnego może pogorszyć wyniki sercowo-naczyniowe. Optymalny poziom korekcji hemoglobiny terapią ESA u pacjentów z niedokrwistością CKD został omówiony w dwóch przełomowych badaniach opublikowanych w 2006 roku: badaniu Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta (CREATE) oraz The Correction of Hemoglobin and Outstanding Insufficiency Badanie (CHOIR). Oba dostarczyły dowodów przeciwko pełnej korekcie stężenia hemoglobiny (tj. Do co najmniej 13 g / dl).

W wyniku badań CREATE i CHOIR, w marcu 2007 r., FDA dodała ostrzeżenie z czarnej skrzynki do oznakowania epoetyny alfa i darbepoetyny alfa, aby podkreślić, że stosowanie tych ESA może zwiększać ryzyko poważnych incydentów sercowo-naczyniowych i zgonu, gdy są one dawkowane w celu osiągnięcia docelowej hemoglobiny większej niż 12 g / dl. W listopadzie 2007 roku FDA stwierdziła, że „ESA powinny być stosowane w celu utrzymania poziomu hemoglobiny w zakresie od 10 g / dl do 12 g / dl. Utrzymanie wyższych poziomów hemoglobiny u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek zwiększa ryzyko zgonu i poważnych reakcji sercowo-naczyniowych, takich jak jak udar, zawał serca lub niewydolność serca ”.

W 2011 roku FDA porzuciła koncepcję docelowego zakresu poziomu hemoglobiny w leczeniu ESA. Zamiast tego FDA zaleciła stosowanie najniższej dawki ESA wystarczającej do zmniejszenia potrzeby transfuzji krwinek czerwonych u każdego pacjenta i odpowiednie dostosowanie dawki.

Wytyczne KDIGO z 2012 r. zalecają, aby generalnie poziom hemoglobiny u dorosłych pacjentów z PChN nie był utrzymywany powyżej 11,5 g / dl; niektórzy pacjenci mogą mieć poprawę jakości życia przy stężeniach hemoglobiny powyżej 11,5 g / dl (115 g / l) i będą gotowi zaakceptować ryzyko, ale hemoglobina nie powinna przekraczać 13 g / dl. Cele te wiążą się z niższą śmiertelnością i rzadszymi wskaźnikami hospitalizacji.

U dzieci i młodzieży z przewlekłą chorobą nerek otrzymujących terapię ESA wytyczne KDIGO sugerują stężenie hemoglobiny w zakresie od 11,0 do 12,0 g / dL. Jednak komentarz National Kidney Foundation – Kidney Disease Outstanding Quality Initiative (NKF-KDOQI) do wytycznych zaleca zakres 11–13 g / dl, aby uniknąć konieczności wielokrotnego dostosowywania dawkowania.

Analiza post-hoc badania CHOIR wykazała, że wysokie docelowe stężenie hemoglobiny może wiązać się z większym ryzykiem progresji PChN, co najwyraźniej nasila się w wyniku równoczesnego palenia. Badanie mające na celu zmniejszenie zdarzeń sercowo-naczyniowych dzięki terapii Aranesp® (TREAT) zaowocowało dwoma raportami budzącymi obawy dotyczące stosowania strategii ukierunkowanych na cele w leczeniu niedokrwistości w przewlekłej chorobie nerek. Wstępny raport, przeprowadzony u pacjentów z cukrzycą typu 2, PChN i umiarkowaną niedokrwistością, wskazywał na zwiększone ryzyko udaru i brak zmniejszenia ryzyka zgonu lub incydentu sercowo-naczyniowego lub nerkowego podczas stosowania darbepoetyny alfa.

W drugim raporcie zauważono, że gdy dawki darbepoetyny alfa były zwiększane, aby osiągnąć docelowe poziomy hemoglobiny u pacjentów ze słabą początkową odpowiedzią hematopoetyczną, zwiększało się późniejsze ryzyko zgonu lub zdarzeń sercowo-naczyniowych. (Zobacz Choroby sercowo-naczyniowe w części Powikłania niedokrwistości przewlekłej choroby i PChN.)

Systematyczny przegląd i metaanaliza opublikowana w 2016 roku wykazała, że leczenie niedokrwistości ESA w celu uzyskania wyższych wartości docelowych hemoglobiny nie spowodowało istotnych różnic w jakości życia związanej ze zdrowiem u pacjenci z PChN.

Badanie NEPHRODIAB2 Prospective Randomized Controlled Open-Labeled Trial Comparing Effect of Two Hemoglobiny, przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 i CKD w stadium 3-4, wykazało, że zwiększenie hemoglobina do prawidłowego zakresu (13-14 g / dl) przy leczeniu ESA była bezpieczna, ale nie spowolniła istotnie pogorszenia czynności nerek i wzrostu kosztów leczenia.

Metoksypolietylenoglikol-epoetyna beta (Mircera) to pegylowana epoetyna beta trzeciej generacji (PEG-EPO) należąca do nowej kategorii ciągłego aktywatora receptora erytropoetyny (CERA) który został zatwierdzony przez FDA w 2007 roku do leczenia anemii CKD. W badaniach fazy 3 glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta podawano co 2 lub 4 tygodnie, przy czym oba schematy osiągały docelowe stężenie hemoglobiny. Wadą tego środka są obawy o możliwość wystąpienia czystej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA). Ponadto w 2009 r. FDA utrzymała w mocy zakaz z 2008 r. Dotyczący sprzedaży przez Roche glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta z powodu naruszenia kilku patentów Amgen.

W MIRcerA CLinical Dowody na przeżycie przez nerki u pacjentów z CKD z niedokrwistością (MIRACLE-CKD), wieloośrodkowe prospektywne badanie obserwacyjne z udziałem 2851 nie dializowanych japońskich pacjentów leczonych CERA, wyniki dotyczące nerek były lepsze u pacjentów, którzy osiągnęli stężenie hemoglobiny ≥11 g / dl do 12 tygodnia terapii. Współczynnik przeżycia nerek u pacjentów z grupy ≥11 g / dl wynosił 51,47%, znacznie wyższy niż wskaźnik 37,57% w grupie < 11 g / dl (P 0,0001).

Peginesatyd (Hematide) to pegylowany peptydowy ESA (zwany również mimetykiem erytropoetyny), który wiąże się z receptorem erytropoetyny, aktywując w ten sposób wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne. Środek ten został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych w marcu 2012 r. Do leczenia niedokrwistości CKD, ale został wycofany w lutym 2013 r. Po zgłoszeniach po wprowadzeniu do obrotu ciężkiej nadwrażliwości, w tym zgonów.

U biorców przeszczepu nerki korekta niedokrwistości i progresja niewydolności nerek u pacjentów z przeszczepami wykazała, że skorygowanie wartości hemoglobiny do 13 g / dl lub więcej zmniejsza progresję przewlekłej nefropatii alloprzeszczepowej . Nie odnotowano wzrostu częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Po badaniach nad stosowaniem ESA w anemii CKD i działaniach FDA nastąpiła zmiana w praktyce klinicznej. W latach 2006-2015 pacjenci z PChN w USA byli coraz rzadziej leczeni ESA i częściej otrzymywali dożylną suplementację żelaza i transfuzje krwi.

Niekorzystne skutki ESA

Długotrwałe leczenie ESA wiąże się ze wzrostem ogólnoustrojowego ciśnienia krwi i występowaniem drgawek; Udokumentowano, że nadciśnienie tętnicze jest częstym efektem ubocznym dożylnego stosowania ESA. Z tego powodu u pacjentów, którym podaje się takie leki, należy zawsze ściśle monitorować ciśnienie krwi. Uważa się, że postulowany mechanizm polega na zachwianiu równowagi między endoteliną i proendoteliną, która prowadzi do nadreaktywności na działanie noradrenaliny (zwężenie naczyń) i hiporeaktywności na działanie tlenku azotu (rozszerzenie naczyń).

Doniesienia o neutralizujących „przeciwciałach przeciwko epoetynie” powiązano z nietypowym występowaniem PRCA w kohortach europejskich, ale to odkrycie przypisuje się różnicy w immunogenności ESA sprzedawanych w USA i Europie.

Odporność na PZE

Robocza definicja odporności na PZE to wymóg dla większej niż 150 jednostek / kg PZE co najmniej 3 razy w tygodniu lub oporności na nagłą reakcję na poprzednią stajnię dawka podtrzymująca, tak aby poziom hemoglobiny spadł poniżej poziomu docelowego.

Najczęstszą przyczyną oporności na ESA jest niedobór żelaza. Dlatego konieczne jest, aby podczas leczenia ESA zapasy żelaza były odpowiednie. Drugą najczęstszą przyczyną oporności na ESA jest przewlekła infekcja / stan zapalny, a taką oporność przypisuje się cytokinom zapalnym (np. IL-1).

Inne mniej powszechne przyczyny oporności na ESA obejmują nadczynność przytarczyc (mechanizm wydaje się być związany ze zwłóknieniem szpiku kostnego), a także poważne niedożywienie.

Rola żelaza

Jak zauważono powyżej, niedobór żelaza jest najczęstszą możliwą do zidentyfikowania przyczyną oporności na PZE. Dwa najważniejsze testy do oceny niedoboru żelaza to wysycenie transferyny (TSAT) i poziom ferrytyny w surowicy.

Znaczenie tych testów polega na tym, że rozpoznanie niedokrwistości z niedoboru żelaza nie jest naprawdę proste, ponieważ możliwa etiologia obejmuje zarówno niewystarczające zapasy żelaza (bezwzględny niedobór żelaza), jak i niewystarczające uwalnianie zmagazynowanego żelaza przez tkanki siateczkowo-śródbłonkowe, tak że zbyt mało żelaza jest dostępne do erytropoezy (funkcjonalny niedobór żelaza).

Niedokrwistość w PChN zwykle wiąże się głównie z funkcjonalnym niedoborem żelaza. Tradycyjnie charakteryzuje się TSAT mniejszym niż 20% i poziomem ferrytyny mniejszym niż 100 ng / ml; jednakże istnieją dowody na to, że te wartości odcięcia mogą nie być czułe na wykrywanie niedoboru żelaza. W badaniu Stancu i wsp. Na 100 pacjentach z CKD (stadia 3–5) wskaźniki te wskazywały na niedobór żelaza u 17% pacjentów, ale barwienie żelaza w szpiku kostnym wykazało, że 48% miało niedobór żelaza. W związku z tym terapię żelazem należy rozważyć u pacjentów z PChN, u których TSAT wynosi ≤30%, ponieważ terapia żelazem może zwiększać stężenie hemoglobiny lub umożliwiać zmniejszenie dawki ESA.

Lekarze muszą również mieć świadomość, że chociaż niski poziom ferrytyny ma wysoką specyficzność dla bezwzględnego niedoboru żelaza, ferrytyna jest reagentem ostrej fazy, który może być podwyższony w stanach przewlekłego zakażenia lub zapalenie. Dlatego podwyższony poziom ferrytyny niekoniecznie oznacza wystarczający zapas żelaza lub przeciążenie. Wytyczne KDIGO zalecają przeprowadzenie badania uzupełniania żelaza, jeśli poziom ferrytyny w surowicy wynosi ≤500 ng / ml, u pacjentów z CKD z TSAT ≤30%. Obecne wytyczne zalecają, aby nie stosować produktów zawierających żelazo, gdy poziom ferrytyny wynosi 500 ng / ml lub więcej.

Obecnie opracowywane są różne nowe potencjalne markery statusu żelaza i trwają eksperymenty zidentyfikować każdy składnik, który może być zaangażowany w mobilizację żelaza w całym ciele. Jednym z tych markerów jest endogenny peptyd przeciwdrobnoustrojowy, hepcydyna. Możliwa centralna rola hepcydyny w patogenezie niedokrwistości choroby przewlekłej była przedmiotem wielu publikacji.

Istnieje kilka nowszych środków, które są bardzo obiecujące w leczeniu anemii w przewlekłej chorobie lub PChN. Niektóre z nich zostały zatwierdzone przez FDA, podczas gdy inne przechodzą badania kliniczne.

W styczniu 2015 roku FDA zatwierdziła pirofosforan żelaza (Triferic), rozpuszczalną terapię zastępczą żelaza, który jest dodawany do roztworu hemodializatu. Zatwierdzenie oparto na badaniu PRIME, które wykazało, że rozpuszczalny pirofosforan żelazowy oszczędza ESA. Pacjenci (n = 103) zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej pirofosforan żelaza (III) w dializacie lub standardowym dializacie. Naukowcy odkryli, że pirofosforan żelaza był w stanie utrzymać hemoglobinę i nie zwiększać ferrytyny, jednocześnie znacznie zmniejszając użycie ESA o 37,1% w porównaniu ze zwykłym dializatem.

Triferic to dializat przeznaczony do podawania z płynnym wodorowęglanem. Triferic AVNU (cytrynian pirofosforanu żelaza) jest przeznaczony do bezpośredniego wlewu dożylnego (IV). W marcu 2020 roku FDA zatwierdziła ten preparat dożylny zastępujący żelazo w celu utrzymania hemoglobiny u dorosłych z CKD zależną od hemodializy (HDD-CKD).

Skuteczność pirofosforanu żelaza u pacjentów z HDD -CKD stwierdzono w dwóch randomizowanych, pojedynczo zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (CRUISE 1 i 2). W obu badaniach stężenie hemoglobiny utrzymywało się od początku do końca leczenia w grupie FPC, ale zmniejszyło się o 0,4 g / dl w grupie placebo. Leczenie placebo spowodowało znamiennie większe średnie zmniejszenie zawartości hemoglobiny w retikulocytach w stosunku do wartości wyjściowej (0,9 pg versus -0,4 pg), ferrytyny w surowicy (-133,1 µg / l versus -69,7 µg / l) niż leczenie FPC.

W przypadku pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którzy wymagają suplementacji żelaza, na ogół zaleca się podawanie żelaza dożylnie, ponieważ żelazo dożylne konsekwentnie osiąga wyższe wartości TSAT i ferrytyny niż żelazo podawane doustnie. Przykłady dożylnych terapii zastępczych żelaza obejmują:

• Kompleks dekstranu żelaza (Dexferrum, INFeD)
• Sacharoza żelaza (Venofer)
• Karboksymaltoza żelazowa (do wstrzykiwań)
• Glukonian żelaza (Ferrlecit)
• Ferumoxytol (Feraheme)

Pojawiające się alternatywy dla ESA

Alternatywą dla podawania egzogennych ESA jest zastosowanie środków, które stymulują endogenną produkcję erytropoetyny w tkankach nerek i pozanerkowych. Jedna z klas badanych środków, które są obecnie opracowywane, ma na celu stabilizację czynnika indukowanego hipoksją (HIF) poprzez hamowanie enzymów hydroksylazy prolilowej (PH). HIF jest kluczowym regulatorem ekspresji genów erytropoetycznych, wchłaniania żelaza, metabolizmu energii, pH i angiogenezy; jak nazwa wskazuje, HIF jest wywoływany przez niedotlenienie.

Inhibitory HIF-PH poprawiają mobilizację żelaza do szpiku kostnego i indukują znacznie niższe, ale bardziej stałe poziomy erytropoetyny we krwi niż ESA.Promują również produkcję erytroferronu przez erytroblasty, co zmniejsza interferencję hepcydyny, pozwalając na większe wykorzystanie żelaza. Ponadto te środki mają tę zaletę, że są podawane doustnie.

Obecnie opracowywane są cztery inhibitory HIF-PH: roxadustat, vadadustat, daprodustat i molidustat. Wszyscy przeszli badania III fazy. W badaniu II fazy stwierdzono, że roksadustat był dobrze tolerowany i skutecznie utrzymywał docelowe poziomy hemoglobiny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie otrzewnowej, zarówno tych, którzy byli wcześniej leczeni ESA, jak i tych, którzy wcześniej nie byli leczeni ESA. W badaniu fazy 2a vadadustat zwiększył poziom hemoglobiny i poprawił biomarkery mobilizacji i wykorzystania żelaza u pacjentów z niedokrwistością wtórną do stadium 3 lub 4 PChN. Trwają badania III fazy z zastosowaniem vadadustatu u pacjentów nie wymagających dializy.

W 2019 roku ukazały się 2 fazy DIALOGU 1,2 & 4 próby molidustatu. W DIALOGU 1 i 2 wykazano, że w okresie 16 tygodni u pacjentów, którzy otrzymywali molidustat, wzrastał poziom hemoglobiny w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali darbepoetynę lub placebo. DIALOG 4 nie wykazał znaczącej poprawy w porównaniu z epoetyną, ale kohorta była mała, a poziomy hemoglobiny utrzymywały się w ramach celów leczenia. Planowane są dalsze badania fazy 3 z udziałem większych kohort.

Doustne produkty zawierające żelazo

Doustne produkty zawierające żelazo mogą być również pomocne w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którzy nie są poddawani dializie. Siarczan żelazawy jest niedrogi, ale dostępne są również inne doustne produkty zawierające żelazo (np. Żelazo karbonylowe, cytrynian żelazowy). Cytrynian żelazowy jest doustnym środkiem wiążącym fosforany do kontrolowania poziomu fosforu w surowicy pacjentów z przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie. Został również zatwierdzony przez FDA dla dorosłych z niedokrwistością z niedoboru żelaza, którzy cierpią na PChN i nie są poddawani dializie.