Chociaż dokładna etiologia martwiczego zapalenia jelit (NEC) pozostaje nieznana, badania sugerują, że jest ono wieloczynnikowe; Istotną rolę może odgrywać niedokrwienie i / lub uszkodzenie reperfuzyjne, zaostrzone przez aktywację prozapalnych kaskad wewnątrzkomórkowych. Przypadki, w których występują epidemie, sugerują etiologię zakaźną. Od zarażonych niemowląt wyizolowano bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, grzyby i wirusy; jednak wiele niemowląt ma negatywne wyniki kulturowe.

Ponadto te same organizmy izolowane w kulturach kału od dotkniętych dzieci również zostały wyizolowane ze zdrowych dzieci. Obszerne prace eksperymentalne na modelach zwierzęcych sugerują, że translokacja flory jelitowej przez barierę śluzówkową jelit, która jest podatna na oddziaływanie niedokrwienia jelit, niedojrzałości immunologicznej i dysfunkcji immunologicznej, może odgrywać rolę w etiologii choroby, rozprzestrzenianiu się i wywołując zajęcie ogólnoustrojowe. Taki mechanizm mógłby tłumaczyć widoczną ochronę niemowląt karmionych piersią przed piorunującym NEC.

Badania na modelach zwierzęcych rzuciły światło na patogenezę tej choroby. Niezależnie od mechanizmów wyzwalających, rezultatem jest znaczne zapalenie tkanek jelitowych, uwolnienie mediatorów stanu zapalnego (np. Leukotrieny, czynnik martwicy nowotworu, czynnik aktywujący płytki krwi) i wewnątrz światła kwasów żółciowych oraz regulacja w dół komórkowych czynników wzrostu, wszystko to które prowadzą do różnego stopnia uszkodzenia jelit.

Nieprawidłowa flora jelitowa

U zdrowych osób środowisko jelitowe charakteryzuje się przewagą bifidobakterii. Taka kolonizacja jest wzmacniana przez obecność oligofruktozy, składnika ludzkiego mleka, w świetle jelita. Niemowlęta karmione mieszanką bez oligofruktozy jako składnika zaobserwowano, że mają przewagę organizmów Clostridium.

Chociaż od dawna uważano, że organizmy zakaźne odgrywają kluczową rolę w rozwoju NEC, szczegóły dotyczące tej roli są nadal nieuchwytne. Nie jest jasne, czy infekcja bakteryjna odgrywa główną rolę pobudzającą w NEC, czy też początkowe uszkodzenie błony śluzowej jelita umożliwia wtórną inwazję bakteryjną. Czy jest to prosta „infekcja” patogennym organizmem, która rozpoczyna kaskadę choroby, czy też jest bardziej złożona? Dodatnie posiewy krwi stwierdza się u 30% pacjentów; najczęściej identyfikowanymi organizmami są Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae. Zidentyfikowano również Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, S epidermidis, Enterococcus, Clostridium perfringens i Pseudomonas aeruginosa.

Jednak nowsze badania skupiają się nie na pojedynczych gatunkach, ale raczej na rola przedwczesnego mikrobiomu jelitowego jako czynnika ryzyka. W przeciwieństwie do niemowląt urodzonych w terminie, jelito wcześniaków zostaje skolonizowane przez ograniczoną liczbę gatunków bakterii, z których większość to organizmy Gram-ujemne z klasy Gammaproteobacteria. Określana jako „niewłaściwa kolonizacja” lub „dysbioza”, ta klasa bakterii została wykazana na modelach zwierzęcych jako wytwarzająca krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe i inne substancje bioaktywne, wpływające na zdrowie i integralność komórek nabłonka. Wciąż badany jest sposób, w jaki te mediatory wpływają na niedojrzałe jelita. Ten kierunek dochodzenia został dodatkowo poparty przez badania obserwacyjne, które wykazały, że niemowlęta karmione piersią (nie karmione piersią), a te, które szybciej przeszły na pełne żywienie dojelitowe, były mniej narażone na rozwój NEC niż u ich odpowiedników.

E. coli, gatunki Klebsiella, Enterobacter cloacae, P aeruginosa, gatunki Salmonella, S epidermidis, C perfringens, C difficile i C butyricum powszechnie rosną w kulturach kału. Gatunki Klebsiella, E. coli, S epidermidis i drożdże są najczęściej identyfikowane w kulturach otrzewnowych. Uważa się, że infekcja grzybicza jest infekcją oportunistyczną w obecności zmienionego układu obronnego jelit gospodarza.

Nowe bakterie oportunistyczne i patologiczne są identyfikowane i wyspecjalizowane, zwłaszcza w roli ochronnej probiotyków jest nadal wyjaśnionych. Preparaty dla niemowląt skażone organizmami takimi jak gatunki Cronobacter (wcześniej zwane Enterobacter sakazakii) dodatkowo komplikują obraz tego, czy mieszanka lub bakterie są zaangażowane w chorobę, czy też odwrotnie, czy mleko matki lub bakterie działają ochronnie.

Obserwacja epidemii lub grupy przypadków w krótkim okresie w jednej szkółce po sporadycznych przypadkach potwierdza kluczową rolę organizmów zakaźnych w NEC. Wiadomo, że personel żłobka doświadcza ostrych chorób przewodu pokarmowego (GI) w związku z tymi epidemiami, a ustanowienie środków kontroli zakażeń odpowiednio zmniejszyło wskaźniki NEC.

Szczury skolonizowane przez Staphylococcus aureus i Escherichia coli wykazały zwiększoną częstość występowania i nasilenie martwiczego zapalenia jelit w porównaniu z tymi, których jelita były zasiedlone różnymi gatunkami bakterii. Sygnalizacja receptora Toll-podobnego białek transbłonowych błony śluzowej jelita jest realizowana przez wiązanie specyficznych ligandów bakteryjnych, które pośredniczą w odpowiedzi zapalnej; Uważa się, że charakter środowiska bakteryjnego jelit odgrywa rolę w regulacji w górę lub w dół zapalenia jelit poprzez sygnalizację receptorów toll.

Wiele wcześniaków często otrzymuje ekspozycja na środki przeciwbakteryjne o szerokim spektrum działania, co dodatkowo zmienia środowisko bakteryjne w jelitach. Postępy w sekwencjonowaniu genomu mikrobiomu jelitowego zdrowych i dotkniętych chorobą wcześniaków, wraz z rolą czynników molekularnych i odpornościowych gospodarza, nadal rodzą więcej pytań niż odpowiedzi na temat wieloczynnikowej etiologii tego wyniszczającego stanu.

To, że NEC jest związane z kolonizacją jelit przez patogenną florę, jest poparte odkryciami wskazującymi, że podanie fizjologicznej flory zmniejsza częstość występowania NEC. Uważa się, że ochronne działanie mleka kobiecego jest częściowo związane z rodzeniem gatunków Lactobacillus, które w jakiś sposób naprawiają środowisko jelitowe. Praca Blackwooda i wsp. Sugeruje, że mechanizm jest bardziej elegancki: zarówno modele in vitro, jak i in vivo wykazały lepszą integralność jelit u szczurów karmionych probiotykami L-ramnosus i L plantarum. Zwiększając szczelne połączenia naczyń włosowatych, badane zwierzęta doświadczały mniejszego uszkodzenia jelit w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi po ekspozycji na znaną toksynę komórkową.

Niedokrwienie jelit

Niektórzy zauważyli epidemiologicznie, że niemowlęta narażone na środowisko wewnątrzmaciczne charakteryzujące się upośledzonym przepływem krwi w łożysku (tj. nadciśnienie u matki, stan przedrzucawkowy, ekspozycja na kokainę) ) mają zwiększoną częstość występowania NEC. Podobnie, u niemowląt z poporodowym zmniejszonym ogólnoustrojowym przepływem krwi, co obserwuje się u pacjentów z przetrwałym przewodem tętniczym lub wrodzoną wadą serca (oba uważane za czynniki ryzyka NEC), również występuje zwiększona częstość występowania. Niemowlęta z przetrwałym przewodem tętniczym są szczególnie narażone na ryzyko rozwoju NEC, jeśli podejmuje się próbę zamknięcia farmakologicznego.

W retrospektywnej analizie porównano wyniki NEC u pacjentów z wrodzoną wadą serca z wynikami NEC u pacjentów bez wrodzonych wad serca; badanie wykazało lepsze wyniki u pacjentów z chorobami serca. To nieco sprzeczne z intuicją odkrycie dodatkowo podkreśla wieloczynnikową patofizjologię leżącą u podstaw NEC.

Modele zwierzęce indukowanego niedokrwienia jelit wykazały jego znaczącą rolę w rozwoju NEC. Patologicznie niedokrwienie indukuje miejscową odpowiedź zapalną, która skutkuje aktywacją kaskady prozapalnej z mediatorami, takimi jak PAF, TNF-a, dopełniacz, prostaglandyny i leukotrieny, takie jak C4 i interleukina 18 (IL-18). Ta potencjalna rola, być może nawet przedporodowego zapalenia, w ewentualnym klinicznym wystąpieniu NEC, jest dodatkowo potwierdzona przez niedawny systematyczny przegląd dowodów wskazujących na silną korelację między klinicznym i / lub histologicznym zapaleniem błon płodowych przed porodem a późniejszymi NEC.

Zmiany integralności połączeń komórek wątrobowo-żółciowych powodują wyciek tych substancji prozapalnych i kwasów żółciowych do światła jelita, zwiększając uszkodzenie jelit. Komórkowe mechanizmy ochronne, takie jak naskórkowy czynnik wzrostu (EGF), transformujący czynnik wzrostu β1 (TGF-β1) i erytropoetyna są regulowane w dół, co dodatkowo upośledza zdolność niemowlęcia do wywoływania odpowiedzi ochronnej. Późniejsze uwalnianie noradrenaliny i zwężenie naczyń skutkuje splanchinią niedokrwienie, po którym następuje uszkodzenie reperfuzyjne.

Martwica jelit skutkuje naruszeniem bariery śluzowej, co pozwala na translokację bakteryjną i migrację endotoksyny bakteryjnej do uszkodzonej tkanki. z PAF i wieloma innymi cząsteczkami prozapalnymi w celu wzmocnienia odpowiedzi zapalnej.

Aktywowane leukocyty i oksydaza ksantynowa nabłonka jelitowego mogą następnie wytwarzać reaktywne formy tlenu, co prowadzi do dalszego uszkodzenia tkanki i Nie wykazano, aby eksperymentalne podawanie inhibitorów PAF na modelach zwierzęcych łagodziło uszkodzenie błony śluzowej jelit. Wiele innych modulatorów stanu zapalnego odpowiedzi są badane zarówno in vivo na modelach zwierzęcych, jak i in vitro w celu złagodzenia lub zapobieżenia chorobowości i śmiertelności spowodowanej przez piorunujące martwicze zapalenie jelit.

Niedojrzałość błony śluzowej jelit

NEC to głównie choroba wcześniaków. Chociaż około 5-25% niemowląt z NEC rodzi się o czasie, badania wykazały znacznie mniejsze ryzyko NEC wraz z wiekiem ciążowym.Odkrycie to sugeruje, że dojrzewanie układu pokarmowego odgrywa ważną rolę w rozwoju NEC.

Wcześniak ma liczne fizyczne i immunologiczne upośledzenia, które zagrażają integralności jelit. Produkcja kwasu żołądkowego i pepsyny spada w pierwszym miesiącu życia. Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki jest związana z niskim poziomem enterokinazy, enzymu przekształcającego trypsynogen w trypsynę, która umożliwia hydrolizę toksyn jelitowych. Zmniejsza się wydzielanie śluzu z niedojrzałych komórek kubkowych. Ruchliwość jelit jest upośledzona, a aktywność perystaltyczna jest słabo skoordynowana. Wreszcie wydzielnicza immunoglobulina A (IgA) jest niewystarczająca w przewodzie pokarmowym wcześniaków nie karmionych mlekiem matki.

U wcześniaków niedojrzałość komórek śluzówki i brak dojrzałych antyoksydantów mechanizmy mogą sprawić, że bariera śluzówkowa będzie bardziej podatna na uszkodzenia. Jelitowe agregaty regulatorowe limfocytów T stanowią pierwszą linię obrony przed patogenami luminalnymi i mogą być indukowane przez skupiska małych agregatów limfoidalnych, których nie ma u wcześniaka lub jest ich niedobór.

Badania eksperymentalne i epidemiologiczne wykazały, że karmienie mlekiem kobiecym ma działanie ochronne; jednak pasteryzowane mleko od dawczyń nie zapewnia takiej ochrony. Mleko ludzkie zawiera wydzielniczą immunoglobulinę A (IgA), która wiąże się z komórkami światła jelita i zapobiega bakteryjnej translokacji przezściennej. Inne składniki mleka ludzkiego, takie jak IL-10, EGF, TGF-β1 i erytropoetyna, mogą również odgrywać główną rolę w pośredniczeniu w odpowiedzi zapalnej. Oligofruktoza sprzyja namnażaniu bifidobakterii i hamuje kolonizację organizmami powodującymi fermentację laktozy.

Stwierdzono, że mleko ludzkie zawiera acetylohydrolazę PAF, która metabolizuje PAF; mleko przedwcześnie urodzone ma wyższą aktywność acetylohydrolazy PAF (aż 5 razy większą w jednym badaniu) niż mleko pobrane od kobiet, które urodziły o czasie.

Od dawna podejrzewano, że zapoczątkowanie wczesnego żywienia dojelitowego wiąże się z NEC, częściowo wywołanym obserwacją, że niekarmione niemowlęta rzadko rozwijają NEC. W niektórych seriach odnotowano spadek częstości występowania NEC w przypadku zmniejszenia ilości karmienia, jednak w nowszym wieloośrodkowym, dopasowanym badaniu kliniczno-kontrolnym (EPIFLORE: Epidemiologic Study of Flora), obejmującym dane z 64 oddziałów intensywnej terapii noworodków, stwierdzono coś przeciwnego. Wcześniej, w prospektywnym badaniu z randomizacją, Book i wsp. Stwierdzili znaczny wzrost rozwoju NEC wśród wcześniaków karmionych pierwiastkową mieszanką hiperosmolarną w porównaniu z niemowlętami karmionymi mlekiem. Złożony związek między karmieniem a NEC jest dodatkowo zagmatwany przez uznanie, że NEC jest znacznie bardziej prawdopodobne u niemowląt, które otrzymują transfuzję koncentratu krwinek czerwonych (RBC), zwłaszcza u niemowląt karmionych dojelitowo. Nawet jedna trzecia wszystkich przypadków NEC u niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową może wystąpić w ciągu 24-48 godzin po przetoczeniu krwinek czerwonych, przy czym największe ryzyko może wystąpić u niemowląt, którym przetoczono najcięższą niedokrwistość.

Wrodzone predyspozycje genetyczne

Bliźniacze badania sugerują, że na podatność na NEC może wpływać składnik genetyczny. Biorąc pod uwagę częsty subtelny i niespecyficzny charakter objawów, identyfikacja biomarkera dla niemowląt z wyższym ryzykiem rozwoju martwiczego zapalenia jelit może mieć znaczący wpływ na wskaźniki zachorowalności i śmiertelności.

skupili się na polimorfizmach pojedynczych nukleotydów (SNP), które negatywnie wpływają na wrodzoną odpowiedź immunologiczną na antygeny bakteryjne. Jeden z takich SNP, odkryty w genie kodującym syntetazę karbamoilofosforanową I (enzym ograniczający szybkość wytwarzania argininy), został podobno powiązany ze zwiększonym ryzykiem NEC.

Nowsze badanie 184 noworodków wykazało związek między funkcjonalnym SNP IL-6 (rs1800795) a rozwojem NEC (6-krotny wzrost), jak również ciężkość NEC (7-krotny wzrost w III stadium choroby) u białych noworodków. Wystąpił również związek między TRIM21 (rs660) (zwiększona częstość) a TGFβ-1 (rs2241712) (zmniejszona częstość) z perforacją związaną z NEC.

Niemowlęta z różnymi genotypami różnych cytokin również są związane z wyższą częstością NEC. Biorąc pod uwagę wzajemne oddziaływanie czynników wrodzonych, zakaźnych, niedokrwiennych, zapalnych, jatrogennych i środowiskowych, zmiany w ekspresji mediatorów prozapalnych i / lub przeciwzapalnych mogą odgrywać rolę w podatności noworodków na tę chorobę.

Leki

Liczne leki są uznawane za czynnik ryzyka w NEC. Pochodne ksantyny, takie jak teofilina i aminofilina, spowalniają motorykę jelit i wytwarzają wolne rodniki tlenowe podczas ich metabolizmu do kwasu moczowego.Indometacyna, stosowana w leczeniu przetrwałego przewodu tętniczego, może powodować skurcz naczyń splanchnicznych prowadzący do upośledzenia integralności jelit. Wiadomo, że witamina E, stosowana w leczeniu retinopatii wcześniaków, upośledza funkcję leukocytów i jest związana z NEC. Inhibitory wydzielania kwasu żołądkowego zmieniają pH środowiska jelitowego, co z kolei wpływa na florę jelitową. W kilku ostatnich badaniach, w tym w metaanalizie, zidentyfikowano większą częstość występowania NEC u niemowląt narażonych na leki zobojętniające żołądek.

Wyniki wieloośrodkowego, prospektywnego badania obserwacyjnego sugerują, że leczenie ranitydyną niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń, 6,6-krotnie wyższym ryzykiem NEC i znacznie wyższa śmiertelność.

Wiele najbardziej wcześniaków jest narażonych w okresie życia płodowego na działanie siarczanu magnezu (MgSO4) podawanego matce z różnych wskazań położniczych. Istnieją dane sugerujące, że neuroprotekcyjny wpływ MgSO4 na skrajnie wcześniaka jeszcze bardziej zwiększył jego stosowanie, podsycając obawy o zwiększone ryzyko NEC u tych niemowląt. Jednak w retrospektywnej (2011-2014) kohorcie ponad 4000 wyjątkowo wcześniaków nie zaobserwowano różnic w ilorazach szans ryzyka NEC u niemowląt leczonych MgSO4 (n = 2055) w porównaniu z dziećmi bez takiej ekspozycji (n = 2300 ).