Du Sable, wiens Franse vader naar Haïti was verhuisd en daar met een zwarte vrouw trouwde, wordt verondersteld een vrijgeborene te zijn geweest. Ergens in de jaren 1770 ging hij naar de Het gebied van de Grote Meren in Noord-Amerika, dat zich vestigde aan de oever van Lake Michigan aan de monding van de Chicago River, met zijn Potawatomi-vrouw, Kittihawa (Catherine). Zijn loyaliteit aan de Fransen en de Amerikanen leidde tot zijn arrestatie in 1779 door de Britten, die hem naar Fort Mackinac bracht, van 1780 tot 1783 of 1784 voor zijn ontvoerders een handelspost genaamd de Pinery aan de St. Clair River in het huidige Michigan, waarna hij terugkeerde naar de plaats van Chicago. Tegen 1790 was Du Sable’s vestiging een belangrijke schakel geworden in de bont- en graanhandel in de regio.
In 1800 verkocht hij zich uit en verhuisde naar Missouri, waar hij tot aan zijn dood doorging als boer en handelaar. Maar zijn 20-jarige verblijf aan de oevers van Lake Michigan had zijn titel als vader van Chicago gevestigd.