Hoewel suppletie met L-carnitine in verband is gebracht met een significante vermindering van alle oorzaken mortaliteit, ventriculaire aritmie en angina pectoris in de setting van acuut myocardinfarct, deze systematische review en meta-analyse van vijf gecontroleerde onderzoeken (n = 3108) vonden dat er geen significant marginaal voordeel is in termen van mortaliteit door alle oorzaken, hartfalen, instabiel angina of myocard re-infarct voor orale L-carnitine onderhoudsdoses van meer dan twee gram per dag. Analyse van de risicoratio’s voor mortaliteit door alle oorzaken voor elke dosering leverde echter een statistisch onbeduidende trend op waarbij de voorkeur werd gegeven aan de dosis van 3 g boven de lagere dosis van 2 g, die de voorkeur had boven de hogere doses van 4 g en 6 g. Hoewel een statistisch onbeduidende trend, creëert dit profiel een klokvormige curve met de dosis van 3 g als de optimale dosering in termen van sterfte door alle oorzaken.
De carnitinepool van het menselijk lichaam, bestaande uit vrije L -carnitine en zijn esters, wordt onderhouden door (i) opname van L-carnitine uit voedingsbronnen, (ii) endogene biosynthese van twee essentiële aminozuren (lysine en methionine) in de nieren, lever en hersenen, en (iii) uitgebreide nierinsufficiëntie tubulaire reabsorptie (98-99%) uit glomerulair filtraat De absorptie van oraal L-carnitine vindt plaats via zowel passieve diffusie als carrier-gemedieerd transport, wat zorgt voor hoge weefsel-plasmaconcentratieverhoudingen in weefsels die kritisch afhankelijk zijn van vetzuuroxidatie. De biologische beschikbaarheid van conventionele orale supplementen (één tot zes gram) varieert van slechts 5-18%. Een reden voor deze lage biologische beschikbaarheid is dat een aanzienlijk deel van de L-carnitinesuppletie wordt gemetaboliseerd door microbiota voorafgaand aan absorptie. zijn verantwoordelijk voor het omzetten van L-carnitine en andere quaternaire aminen in de voeding (bijv. choline, glycine-betaïne en fosfatidylcholine) in trimethylamine (TMA), die vervolgens worden geoxideerd door gastheer-hepatische flavine-monooxygenasen tot trimethylamine-N-oxide (TMAO), een molecuul dat bevordert atherogenese door zijn interactie met macrofagen en lipidenmetabolisme. Darmmicrobiota kan dus niet alleen de biologische beschikbaarheid van L-carnitine verminderen, maar ook het door TMAO geïnduceerde atherosclerotische risico bevorderen. Interessant genoeg kan deze beperkte biologische beschikbaarheid van orale L-carnitinesupplementen een motiverende reden zijn geweest voor de hoge dosering van orale L-carnitinesuppletie (d.w.z. 2–6 g per dag). Hoewel darmmicrobioomprofielen en de biologische beschikbaarheid van L-carnitine niet werden gerapporteerd in de onderzoeken die in deze meta-analyse zijn opgenomen, zouden toekomstige onderzoeken deze variabelen moeten meten bij het beoordelen van de werkzaamheid en dosering van L-carnitine bij HVZ-patiënten, aangezien bepaalde soorten darmmicrobiota (bijv. Gammaproteobacteria, Betaproteobacteria en Firmicutes, inclusief Acinetobacter-soorten) kunnen een bijzonder nadelige invloed hebben op de biologische beschikbaarheid van suppletie met L-carnitine, evenals atherosclerotisch risico door TMA-productie.
Zoals de overgrote meerderheid (> 95%) van de carnitinepool van het menselijk lichaam bevindt zich in skeletspieren, kan de dynamiek van skeletspiercarnitine het metabolisme van suppletie met L-carnitine beïnvloeden. Bij mensen zijn verhoogde plasmaconcentraties niet waargenomen onomstotelijk geassocieerd met een toename van de carnitinepool van skeletspieren. Dit fenomeen kan het gevolg zijn van verzadiging van het transport van L-carnitine naar de skeletspier bij fysioloog ical L-carnitine plasmaconcentraties (40-60 μmol / l) en / of door de significant hogere carnitineconcentratie in skeletspieren ten opzichte van plasma, waardoor passief transport onmogelijk wordt. Andere menselijke studies hebben echter tegengestelde resultaten gevonden. Studies die een maand durende orale suppletie van 2 g L-carnitine per dag aan langeafstandslopers (die grote hoeveelheden koolhydraten consumeren voor training) lieten zien, toonden een toename van ~ 10% in het carnitinegehalte in de skeletspieren. Bovendien rapporteerden recente studies van Stephens en Wall die menselijke proefpersonen tweemaal daags 1,36 g L-carnitine in combinatie met een drank met 80 g koolhydraten gaven, een toename van 20% in het carnitinegehalte van skeletspieren over een periode van 12 weken en een toename van 30%. in het carnitinegehalte van de skeletspieren gedurende een periode van 24 weken. Deze discrepanties kunnen worden verklaard door de hypothese dat suppletie met L-carnitine, vergezeld van grote hoeveelheden koolhydraatinname, de expressie van OCTN2 in de skeletspieren verhoogt via een door insuline gemedieerd mechanisme, waardoor het carnitinegehalte in de skeletspier toeneemt.Hoewel skeletspiercarnitinegehalte en koolhydraatinname niet werden gerapporteerd in de studies die in deze meta-analyse zijn opgenomen, zouden toekomstige studies deze variabelen moeten meten bij het beoordelen van de werkzaamheid en dosering van L-carnitine bij HVZ-patiënten, aangezien deze factoren het in vivo metabolisme kunnen beïnvloeden. van suppletie met L-carnitine.
Hoewel eerdere studies hebben aangetoond dat L-carnitine cardioprotectieve effecten heeft, hebben recente studies ook aangetoond dat derivaten van L-carnitine nadelige gevolgen kunnen hebben voor de cardiovaculaire gezondheid. Zoals eerder besproken, toonde het onderzoek van Koeth et al. Naar door microbiota geïnduceerde TMAO in de darm bij stabiele patiënten die cardiale evaluatie ondergingen significante dosisafhankelijke associaties tussen plasma-L-carnitinespiegels en risico’s van coronaire hartziekte, perifere vaatziekte en algehele HVZ na correctie voor veelvoorkomende HVZ-risicofactoren. Bovendien toonde dezelfde studie aan dat verhoogde nuchtere plasma-L-carnitinespiegels een onafhankelijke voorspeller zijn van ernstige cardiale bijwerkingen na correctie voor veelvoorkomende HVZ-risicofactoren. In een andere recente klinische studie werden hogere plasmaspiegels van de L-carnitine -carnitinederivaten acetylcarnitine en palmitoylcarnitine zijn in verband gebracht met hogere graden van hartfalen, en hogere plasmaspiegels van palmitoylcarnitine zijn in verband gebracht met hogere percentages mortaliteit door alle oorzaken en harttransplantatie. Zoals deze recente onderzoeken aantonen dat hogere orale doses L-carnitine atherogenese en HVZ-risico kunnen bevorderen, ondersteunen deze bevindingen ook onze bewering over li de orale onderhoudsdosering van L-carnitine beperken tot 3 g per dag in de setting van een acuut myocardinfarct en vragen om verder onderzoek naar de langetermijnrisico’s van chronische L-carnitinesuppletie bij HVZ-patiënten.
Verschillende beperkingen op deze studie moet hier worden vermeld. Ten eerste hadden drie van de vijf onderzoeken die in de meta-analyse waren opgenomen een relatief klein aantal patiënten (n < 200) – de twee grote onderzoeken, Iliceto 1995 (n = 472) en Tarantini 2006 (n = 2329) droeg 87% bij aan de sterftegevallen. We vonden echter een lage heterogeniteit tussen de vijf onderzoeken in mortaliteit door alle oorzaken (I2 = 22%) (Figuur 2) en ontdekten geen heterogeniteit tussen de twee onderzoeken die hartfalen rapporteerden (I2 = 0%), onstabiele angina pectoris (I2 = 0%). ), en myocardiale re-infarct (I2 = 0%) (Figuur 3). Ten tweede konden we vanwege een gebrek aan gerapporteerde gegevens de dosering van L-carnitine niet analyseren voor de secundaire preventie van ventriculaire aritmie in de setting van acute MI. Ten derde zijn alle opgenomen onderzoeken uitgevoerd vóór 2006; aangezien standaardbehandelingsregimes voor acute MI-patiënten sindsdien aanzienlijk zijn veranderd (bijv. revascularisatie met dubbele plaatjesaggregatieremmers, HMG CoA-reductaseremmers), zullen de potentiële voordelen van L-carnitine opnieuw moeten worden beoordeeld in de context van de huidige behandelingsregimes die van invloed kunnen zijn op de farmacokinetiek van L-carnitine. Ten vierde werden hier alleen de effecten van de vier dagelijkse orale onderhoudsdoseringen (2 g, 3 g, 4 g en 6 g) geanalyseerd. Daarom konden we niet vaststellen of dagelijkse orale onderhoudsdoses van minder dan 2 g of meer dan 6 g even effectief zijn, noch hebben we de effecten van verschillende initiële oplaadbeurten onderzocht. Ten vijfde konden we vanwege een gebrek aan gerapporteerde gegevens de voedingspatronen, het medicatiegebruik, de darmmicrobioomprofielen, de biologische beschikbaarheid van L-carnitine of het carnitinegehalte van de skeletspieren van de patiënten die in deze meta-analyse waren opgenomen, niet analyseren, wat mogelijk differentiële effecten had. over het metabolisme van L-carnitine. Ten zesde waren de follow-uptijden van de opgenomen onderzoeken relatief kort (één tot twaalf maanden); daarom is de interpretatie van deze bevindingen beperkt tot resultaten op korte termijn. Ten zevende dienen deze resultaten niet te worden toegepast op patiënten met primaire carnitinedeficiëntie (meestal als gevolg van genetische veranderingen in renale behandeling of spiertransport van L-carnitine) of secundaire carnitinedeficiëntie (meestal als gevolg van verminderde renale tubulaire resorptie door geneesmiddeltoxiciteit of hemodialyse). Andere studies hebben de farmacokinetiek geanalyseerd en doseringsaanbevelingen gegeven met betrekking tot L-carnitine bij deze patiënten.
