De voorkeursbehandeling voor chronische anemie nierziekte (CKD) is het gebruik van erytropoëse-stimulerende middelen (ESA’s). ESA’s die in de Verenigde Staten beschikbaar zijn, zijn onder meer epoëtine alfa en darbepoetin alfa (Aranesp).

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) adviseert clinici om te overwegen om een ESA-behandeling te starten voor patiënten met chronisch nierfalen wanneer het hemoglobinegehalte lager is dan 10 g / dl, maar niet aangeeft hoe ver onder 10 g / dl een geschikte drempel zou zijn voor het starten van een ESA-behandeling bij een individuele patiënt. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDOGI) -richtlijnen suggereren om de beslissing om ESA-therapie te starten bij niet-dialyse-afhankelijke CKD-patiënten met een hemoglobineconcentratie < 10,0 g / dL op het volgende te baseren :

• Dalingssnelheid van de hemoglobineconcentratie
• Eerdere respons op ijzertherapie
• Risico dat u een transfusie nodig heeft
• Risico’s gerelateerd aan ESA-therapie
• Aanwezigheid van symptomen die kunnen worden toegeschreven aan anemie

Om de respons op de ESA-behandeling te evalueren, bevelen de KDIGO-richtlijnen aan om hemoglobine tijdens de startfase minstens maandelijks te meten. Tijdens de onderhoudsfase wordt meting ten minste elke 3 maanden aanbevolen bij patiënten met niet-dialyse-afhankelijke patiënten met een chronische nieraandoening, en ten minste maandelijks bij patiënten met een chronische nieraandoening 5D.

Bij patiënten met chronisch nierlijden die ESA-behandeling krijgen, kan het verhogen van het hemoglobinegehalte tot normale waarden de cardiovasculaire resultaten verslechteren. Het optimale niveau van hemoglobinecorrectie met ESA-therapie bij patiënten met anemie of CKD werd onderzocht in twee baanbrekende onderzoeken die in 2006 werden gepubliceerd: de studie Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta (CREATE) en de correctie van hemoglobine en uitkomsten bij nierinsufficiëntie (CHOIR) studie. Beiden leverden bewijs tegen volledige correctie van de hemoglobineconcentratie (dwz tot ten minste 13 g / dl).

Als resultaat van de CREATE- en CHOIR-onderzoeken in maart 2007, de FDA voegde een black box-waarschuwing toe aan de etikettering van epoëtine alfa en darbepoëtine alfa om te benadrukken dat het gebruik van deze ESA’s het risico op ernstige cardiovasculaire voorvallen en overlijden kan verhogen wanneer ze worden gedoseerd om een beoogde hemoglobinewaarde van meer dan 12 g / dl te bereiken. In november 2007 verklaarde de FDA dat “ESA’s moeten worden gebruikt om een hemoglobinegehalte tussen 10 g / dl en 12 g / dl te handhaven. Handhaving van hogere hemoglobinespiegels bij patiënten met chronisch nierfalen verhoogt het risico op overlijden en op ernstige cardiovasculaire reacties zoals als beroerte, hartaanval of hartfalen. ”

In 2011 heeft de FDA het concept van een streefbereik voor het hemoglobinegehalte bij ESA-behandeling verlaten. In plaats daarvan adviseerde de FDA om de laagste dosis ESA te gebruiken die voldoende is om de behoefte aan transfusies van rode bloedcellen voor elke patiënt te verminderen en de dosis zo nodig aan te passen.

De KDIGO-richtlijnen van 2012 bevelen aan dat in het algemeen het hemoglobinegehalte bij volwassen patiënten met CKD niet boven 11,5 g / dl gehandhaafd mag worden; Bij sommige patiënten kan de kwaliteit van leven verbeteren bij hemoglobineconcentraties boven 11,5 g / dl (115 g / l) en zullen bereid zijn de risico’s te aanvaarden, maar de hemoglobine mag niet hoger zijn dan 13 g / dl. Deze doelen zijn geassocieerd met lagere mortaliteit en minder frequente ziekenhuisopnames.

Bij pediatrische patiënten met chronische nierziekte die ESA-therapie krijgen, suggereren de KDIGO-richtlijnen een hemoglobineconcentratie in het bereik van 11,0 tot 12,0 g / dL. In het commentaar van de National Kidney Foundation – Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI) op de richtlijnen wordt echter een bereik van 11-13 g / dl aanbevolen om de noodzaak van meerdere dosisaanpassingen te vermijden.

Een post-hoc analyse van de CHOIR-studie toonde aan dat een hoog hemoglobinedoel geassocieerd kan zijn met een groter risico op progressie van CKD, dat blijkbaar wordt versterkt door gelijktijdig roken. De proef om cardiovasculaire voorvallen te verminderen met Aranesp®-therapie (TREAT) resulteerde in twee rapporten die bezorgdheid uitten over het gebruik van doelgerichte strategieën bij het beheersen van anemie bij chronische nieraandoeningen. Het eerste rapport, uitgevoerd bij patiënten met type 2 diabetes melitus, chronisch nierfalen en matige anemie, duidde op een verhoogd risico op een beroerte en geen vermindering van het risico op overlijden of een cardiovasculaire of renale gebeurtenis met darbepoëtine alfa.

In het tweede rapport werd opgemerkt dat wanneer de doses darbepoëtine alfa werden verhoogd om de beoogde hemoglobinespiegels te bereiken bij patiënten met een slechte initiële hematopoëtische respons, het daaropvolgende risico op overlijden of cardiovasculaire voorvallen toenam. (Zie Hart- en vaatziekten onder Complicaties van bloedarmoede bij chronische ziekten en CKD.)

Een systematische review en meta-analyse gepubliceerd in 2016 wees uit dat ESA-behandeling van anemie om hogere hemoglobinedoelen te verkrijgen niet resulteerde in belangrijke verschillen in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven in patiënten met CKD.

De NEPHRODIAB2 prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde open-labeled trial waarin het effect van twee hemoglobineconcentraties werd vergeleken, die werd uitgevoerd bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en stadium 3-4 CKD, vond dat hemoglobine tot het normale bereik (13-14 g / dl) met ESA-behandeling was veilig maar vertraagde de achteruitgang van de nierfunctie niet significant en verhoogde de behandelingskosten.

Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta (Mircera) is een derde generatie, gepegyleerde epoëtine (PEG-EPO) beta onder de nieuwe categorie van een continue erytropoëtine receptor activator (CERA) dat in 2007 door de FDA werd goedgekeurd voor de behandeling van bloedarmoede bij chronische nierziekte. In fase 3-onderzoeken werd methoxypolyethyleenglycol-epoëtine bèta elke 2 of 4 weken gegeven, waarbij beide regimes de hemoglobinedoelstellingen bereikten. Nadelen van dit middel zijn onder meer zorgen over de mogelijkheid van pure red cell aplasia (PRCA). Bovendien handhaafde de FDA in 2009 een bevel uit 2008 tegen het op de markt brengen van methoxypolyethyleenglycol-epoëtine bèta door Roche wegens inbreuk op verschillende patenten van Amgen.

In de MIRcerA Clinical Evidence on Renal Survival in CKD-patiënten met anemie (MIRACLE-CKD) -studie, een prospectieve observationele studie in meerdere centra bij 2851 niet-dialyse-afhankelijke Japanse patiënten behandeld met een CERA, de nieruitkomst was superieur bij patiënten die een hemoglobineconcentratie bereikten van ≥ 11 g / dL in week 12 van de therapie. Het overlevingspercentage van de nieren bij patiënten in de ≥11 g / dL-groep was 51,47%, significant hoger dan het 37,57% -percentage in de < 11 g / dL-groep (P < 0.0001).

Peginesatide (hematide) is een gepegyleerde, peptidische ESA (ook wel een erytropoëtine-mimeticum genoemd) die zich bindt aan de erytropoëtinereceptor en daardoor intracellulaire signaalroutes activeert. Dit middel werd in maart 2012 in de Verenigde Staten goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij chronische nierziekte, maar werd in februari 2013 stopgezet na postmarketingmeldingen van ernstige overgevoeligheid, waaronder met dodelijke afloop.

Bij ontvangers van een niertransplantaat ontdekte de correctie van anemie en progressie van nierfalen bij getransplanteerde patiënten dat correctie van hemoglobinewaarden tot 13 g / dl of hoger de progressie van chronische transplantaatnefropathie vermindert . Er werd geen toename van cardiovasculaire voorvallen opgemerkt.

De onderzoeken naar het gebruik van ESA bij anemie van CNZ en de acties van de FDA werden gevolgd door een verandering in de klinische praktijk. Tussen 2006 en 2015 kregen CKD-patiënten in de VS steeds minder kans om behandeld te worden met ESA’s en meer kans op intraveneuze ijzersuppletie en bloedtransfusies.

Bijwerkingen van ESA’s

Langdurige behandeling met ESA’s is in verband gebracht met verhoogde systemische bloeddruk en het optreden van epileptische aanvallen; hypertensie is gedocumenteerd als een veel voorkomende bijwerking van intraveneus gebruik van ESA’s. Om deze reden moet de bloeddruk altijd nauwlettend worden gecontroleerd bij patiënten die dergelijke middelen krijgen. Aangenomen wordt dat het veronderstelde mechanisme een onbalans is tussen endotheline en proendotheline die leidt tot hyperreactiviteit op de effecten van norepinefrine (vasoconstrictie) en hyporesponsiviteit op de effecten van stikstofmonoxide (vasodilatatie).

Meldingen van neutraliserende “anti-epoëtine-antilichamen” zijn in verband gebracht met het ongebruikelijke voorkomen van PRCA in Europese cohorten, maar deze bevinding wordt toegeschreven aan het verschil in immunogeniteit van de ESA’s die op de markt worden gebracht tussen de VS en Europa.

ESA-resistentie

De werkdefinitie van ESA-resistentie is de vereiste voor meer dan 150 eenheden / kg ESA ten minste 3 keer per week of de plotselinge reactie refractoriness op een eerdere stal onderhoudsdosis, zodat het hemoglobinegehalte onder de streefwaarden daalt.

De meest voorkomende oorzaak van ESA-resistentie is ijzertekort. Daarom is het absoluut noodzakelijk dat de ijzervoorraad voldoende is tijdens de behandeling met ESA. De op een na meest voorkomende oorzaak van ESA-resistentie is een chronische infectie / inflammatoire toestand, en dergelijke resistentie wordt toegeschreven aan inflammatoire cytokines (bijv. IL-1).

Andere, minder vaak voorkomende oorzaken van ESA-resistentie omvat hyperparathyreoïdie (het mechanisme lijkt verband te houden met beenmergfibrose), evenals ernstige ondervoeding.

Rol van ijzer

Zoals opgemerkt hierboven is ijzertekort de meest voorkomende identificeerbare oorzaak van ESA-resistentie. De 2 belangrijkste tests om ijzertekort te beoordelen zijn transferrineverzadiging (TSAT) en serumferritine.

Het belang van deze tests ligt in het feit dat de diagnose van bloedarmoede door ijzertekort niet echt eenvoudig is, aangezien de mogelijke etiologieën zowel onvoldoende ijzervoorraden (absoluut ijzertekort) als onvoldoende afgifte van opgeslagen ijzer door de reticulo-endotheliale weefsels, waardoor er te weinig ijzer beschikbaar is voor erytropoëse (functioneel ijzertekort).

Anemie van CKD gaat voornamelijk gepaard met functionele ijzertekort. Traditioneel wordt dit gekenmerkt door een TSAT van minder dan 20% en een ferritineniveau van minder dan 100 ng / ml; er zijn echter aanwijzingen dat die grenswaarden mogelijk niet gevoelig zijn voor het detecteren van ijzertekort. In een studie van Stancu et al bij 100 patiënten met CKD (stadia 3-5), identificeerden die indices 17% van de patiënten als ijzertekort, maar beenmergijzerkleuring toonde aan dat 48% ijzertekort had. Daarom moet ijzertherapie worden overwogen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie TSAT ≤ 30% is, aangezien ijzertherapie het potentieel heeft om de hemoglobineconcentratie te verhogen of een verlaging van de ESA-dosis mogelijk te maken.

Artsen moeten zich er ook van bewust zijn dat, hoewel een laag ferritinespiegel een hoge specificiteit heeft voor absoluut ijzertekort, ferritine een acute fase reactant is die verhoogd kan zijn bij chronische infectie of ontsteking. Daarom betekent een verhoogd ferritine niet noodzakelijkerwijs voldoende ijzeropslag of overbelasting. KDIGO-richtlijnen bevelen een onderzoek naar ijzerrepletie aan als het serumferritine ≤ 500 ng / ml is, bij CKD-patiënten met een TSAT ≤ 30%. De huidige richtlijnen raden het gebruik van ijzerproducten af wanneer ferritine 500 ng / ml of hoger is.

Momenteel worden verschillende nieuwe potentiële markers van de ijzerstatus ontwikkeld en zijn experimenten gaande om elk onderdeel te identificeren dat mogelijk betrokken is bij de mobilisatie van ijzer door het lichaam. Een van deze markers is een endogeen antimicrobieel peptide, hepcidine. De mogelijke centrale rol van hepcidine bij de pathogenese van anemie bij chronische ziekten is het onderwerp geweest van talrijke publicaties.

Er zijn enkele nieuwere middelen die veelbelovend zijn bij de behandeling van bloedarmoede bij chronische ziekten of chronisch nierfalen. Sommige hiervan zijn goedgekeurd door de FDA, terwijl andere klinische proeven ondergaan.

In januari 2015 keurde de FDA ijzerpyrofosfaat (Triferic), een oplosbare ijzersubstitutietherapie, goed. die wordt toegevoegd aan de hemodialysaatoplossing. De goedkeuring was gebaseerd op de PRIME-studie waaruit bleek dat oplosbaar ijzer (III) pyrofosfaat ESA-spaarzaam is. Patiënten (n = 103) werden gerandomiseerd om ijzerpyrofosfaat in dialysaat of standaarddialysaat te ontvangen. De onderzoekers ontdekten dat ferri-pyrofosfaat in staat was om hemoglobine te behouden en ferritine niet te verhogen, terwijl het gebruik van ESA’s aanzienlijk werd verminderd met 37,1% in vergelijking met regulier dialysaat.

Triferic is een dialysaat dat is ontwikkeld om te worden toegediend met vloeibaar bicarbonaat. Triferic AVNU (ferri-pyrofosfaatcitraat) is ontworpen voor directe intraveneuze (IV) infusie. In maart 2020 keurde de FDA deze IV-formulering goed voor ijzersubstitutie om hemoglobine te behouden bij volwassenen met hemodialyse-afhankelijke CKD (HDD-CKD).

Werkzaamheid van ijzerpyrofosfaat bij patiënten met harde schijf -CKD werd vastgesteld in twee gerandomiseerde, enkelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken (CRUISE 1 en 2). In beide onderzoeken werd de hemoglobineconcentratie gehandhaafd vanaf de basislijn tot het einde van de behandeling in de FPC-groep, maar daalde met 0,4 g / dl in de placebogroep. Placebobehandeling resulteerde in significant grotere gemiddelde dalingen ten opzichte van de uitgangswaarde van het hemoglobinegehalte van reticulocyten (0,9 pg versus -0,4 pg), serumferritine (-133,1 µg / l versus -69,7 µg / l) dan FPC-behandeling.

Voor CKD-patiënten die ijzersupplementen nodig hebben, wordt IV-ijzer over het algemeen aanbevolen, aangezien IV-ijzer consequent hogere TSAT- en ferritine-waarden bereikt dan oraal ijzer. Voorbeelden van IV-ijzersubstitutietherapieën zijn onder meer:

• IJzerdextraancomplex (Dexferrum, INFeD)
• IJzersucrose (Venofer)
• IJzercarboxymaltose (Injectafer)
• IJzergluconaat (Ferrlecit)
• Ferumoxytol (Feraheme)

Opkomende alternatieven voor ESA’s

Een alternatief voor het toedienen van exogene ESA’s is het gebruik van middelen die de endogene erytropoëtineproductie in nier- en niet-renale weefsels stimuleren. Een klasse van onderzoeksmiddelen die in ontwikkeling zijn, werkt om de hypoxie-induceerbare factor (HIF) te stabiliseren door prolylhydroxylase (PH) -enzymen te remmen. HIF is een belangrijke regulator van erytropoëtische genexpressie, ijzerabsorptie, energiemetabolisme, pH en angiogenese; zoals de naam aangeeft, wordt HIF geïnduceerd door hypoxie.

HIF-PH-remmers verbeteren de ijzermobilisatie naar het beenmerg en induceren aanzienlijk lagere maar meer consistente erytropoëtinespiegels in het bloed dan ESA’s.Ze bevorderen ook de productie van erythroferron door erytroblasten, wat de hepcidine-interferentie vermindert, waardoor een groter gebruik van ijzer mogelijk is. Bovendien hebben deze middelen het voordeel dat ze oraal worden toegediend.

Er worden momenteel vier HIF-PH-remmers ontwikkeld: roxadustat, vadadustat, daprodustat en molidustat. Ze zijn allemaal begonnen met fase III-onderzoeken. Een fase II-studie wees uit dat roxadustat goed werd verdragen en effectief was bij het handhaven van de beoogde hemoglobinespiegels bij patiënten met chronische nierziekte die peritoneale dialyse ondergingen, zowel degenen die eerder waren behandeld met een ESA als degenen zonder eerdere ESA-behandeling. In een fase 2a-studie verhoogde vadadustat het hemoglobinegehalte en verbeterde biomarkers van ijzermobilisatie en -gebruik bij patiënten met anemie secundair aan stadium 3 of 4 CKD. Er lopen fase 3-onderzoeken met vadadustat bij niet-dialyse-afhankelijke patiënten.

In 2019 werden fase 2 DIALOGUE 1,2 & 4 proeven van molidustat vrijgegeven. DIALOOG 1 en 2 lieten zien dat over een periode van 16 weken de hemoglobinetoename bij patiënten die molidustat kregen, vergeleken met diegenen die darbepoëtine of placebo kregen. DIALOOG 4 liet geen significante verbetering zien ten opzichte van epoëtine, maar het cohort was klein en het hemoglobinegehalte bleef binnen de behandeldoelen. Verdere fase 3-onderzoeken zijn gepland met grotere cohorten.

Orale ijzerproducten

Orale ijzerproducten kunnen ook nuttig zijn voor de behandeling van bloedarmoede door ijzertekort bij patiënten met chronisch nierfalen die geen dialyse ondergaan. IJzersulfaat is niet duur, maar er zijn ook andere orale ijzerproducten verkrijgbaar (bijv. Carbonylijzer, ijzercitraat). IJzercitraat is een oraal fosfaatbindmiddel voor de controle van de serumfosforspiegels bij dialysepatiënten met chronisch nierfalen. Het is ook goedgekeurd door de FDA voor volwassenen met bloedarmoede door ijzertekort die CKD hebben en niet worden gedialyseerd.