Obwohl die genaue Ätiologie der nekrotisierenden Enterokolitis (NEC) unbekannt ist, deutet die Forschung darauf hin, dass sie multifaktoriell ist. Ischämie und / oder Reperfusionsschäden, die durch die Aktivierung proinflammatorischer intrazellulärer Kaskaden verstärkt werden, können eine bedeutende Rolle spielen. Fälle, die sich in Epidemien häufen, deuten auf eine infektiöse Ätiologie hin. Aus betroffenen Säuglingen wurden grampositive und gramnegative Bakterien, Pilze und Viren isoliert. Viele Säuglinge haben jedoch negative Kulturbefunde.
Darüber hinaus wurden dieselben Organismen, die in Stuhlkulturen von betroffenen Babys isoliert wurden, auch von gesunden Babys isoliert. Umfangreiche experimentelle Arbeiten in Tiermodellen legen nahe, dass die Translokation der Darmflora über eine Darmschleimhautbarriere, die durch das Zusammenspiel von Darmischämie, immunologischer Unreife und immunologischer Dysfunktion anfällig wird, eine Rolle bei der Ätiologie der Krankheit spielen, sie verbreiten und eine systemische Beteiligung auslösen kann. Ein solcher Mechanismus könnte den offensichtlichen Schutz erklären, den gestillte Säuglinge gegen fulminanten NEC haben.
Tiermodellforschungsstudien haben Aufschluss über die Pathogenese dieser Krankheit gegeben. Unabhängig von den Auslösemechanismen ist das resultierende Ergebnis eine signifikante Entzündung des Darmgewebes, die Freisetzung von Entzündungsmediatoren (z. B. Leukotriene, Tumornekrosefaktor, Thrombozytenaktivierungsfaktor) und intraluminalen Gallensäuren sowie eine Herunterregulierung der Zellwachstumsfaktoren Dies führt zu unterschiedlich starken Darmschäden.
Abnormale Darmflora
Bei gesunden Personen ist das Darmmilieu durch eine Dominanz von Bifidobakterien gekennzeichnet. Eine solche Besiedlung wird durch das Vorhandensein von Oligofructose, einem Bestandteil der Muttermilch, im Darmlumen verstärkt. Es wurde festgestellt, dass Säuglinge, die ohne Oligofructose als Bestandteil Futtermittel erhalten, überwiegend Clostridienorganismen aufweisen.
Obwohl seit langem angenommen wird, dass infektiöse Organismen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung spielen Einzelheiten zu dieser Rolle sind nach wie vor schwer fassbar. Ob eine bakterielle Infektion eine primäre anregende Rolle bei NEC spielt oder ob eine anfängliche Verletzung der Darmschleimhaut eine sekundäre bakterielle Invasion ermöglicht, ist unklar. Handelt es sich um eine einfache „Infektion“ mit einem pathogenen Organismus, die die Krankheitskaskade auslöst, oder ist sie komplexer? Positive Blutkulturen finden sich bei 30% der Patienten; Die am häufigsten identifizierten Organismen sind Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Enterococcus-Arten, Clostridium perfringens und Pseudomonas aeruginosa wurden ebenfalls identifiziert.
Neuere Forschungen konzentrieren sich jedoch nicht auf einzelne Arten, sondern vielmehr auf einzelne Arten die Rolle des vorzeitigen Darmmikrobioms als Risikofaktor. Im Gegensatz zu Frühgeborenen wird der Frühdarm mit einer begrenzten Anzahl von Bakterienarten besiedelt, von denen die meisten gramnegative Organismen in der Klasse der Gammaproteobakterien sind. Diese Tierklasse, die als „unangemessene Besiedlung“ oder „Dysbiose“ bezeichnet wird, hat in Tiermodellen gezeigt, dass sie kurzkettige Fettsäuren und andere bioaktive Substanzen produziert, die die Gesundheit und Integrität der Epithelzellen beeinträchtigen. Wie sich diese Mediatoren auf den unreifen Darm auswirken, wird weiterhin untersucht. Diese Untersuchungslinie wurde weiter durch Beobachtungsstudien gestützt, die gezeigt haben, dass gestillte Säuglinge (die nicht mit Muttermilch gefüttert wurden) und solche, die schneller zu enteralen Vollfuttermitteln übergingen, weniger wahrscheinlich NEC entwickelten als ihre Kollegen.
E coli, Klebsiella-Arten, Enterobacter cloacae, P aeruginosa, Salmonella-Arten, S epidermidis, C perfringens, C difficile und C butyricum wachsen üblicherweise in Stuhlkulturen. Klebsiella-Arten, E. coli, S. epidermidis und Hefe werden am häufigsten in Peritonealkulturen identifiziert. Es wird angenommen, dass eine Pilzinfektion eine opportunistische Infektion in Gegenwart eines veränderten Darmabwehrsystems des Wirts ist.
Neue opportunistische und pathologische Bakterien werden identifiziert und spezifiziert, insbesondere als Schutzfunktion von Probiotika wird weiterhin aufgeklärt. Säuglingsanfangsnahrung, die mit Organismen wie Cronobacter-Arten (früher Enterobacter sakazakii genannt) kontaminiert ist, erschwert das Bild weiter, ob die Formel oder die Bakterien an der Krankheit beteiligt sind oder umgekehrt, ob die Muttermilch oder die Bakterien schützend sind
Die Beobachtung einer Epidemie oder einer Gruppe von Fällen in kurzer Zeit in einem Kindergarten nach sporadischen Fällen unterstützt die Schlüsselrolle infektiöser Organismen in NEC. Es ist bekannt, dass im Kindergartenpersonal im Zusammenhang mit diesen Ausbrüchen akute Magen-Darm-Erkrankungen (GI) auftreten, und die Einführung von Maßnahmen zur Infektionskontrolle hat dementsprechend die NEC-Raten gesenkt.
Mit Staphylococcus aureus und Escherichia coli kolonisierte Rattenwelpen zeigten im Vergleich zu solchen, deren Darm mit verschiedenen Bakterienarten besiedelt war, eine erhöhte Inzidenz und Schwere der nekrotisierenden Enterokolitis. Die mautähnliche Rezeptorsignalisierung von Transmembranproteinen der Darmschleimhaut wird durch Bindung spezifischer bakterieller Liganden erreicht, die die Entzündungsreaktion vermitteln. Es wird angenommen, dass der Charakter des bakteriellen Darmmilieus eine Rolle bei der Hochregulierung oder Herunterregulierung von Darmentzündungen über die Toll-Rezeptor-Signalübertragung spielt.
Viele Frühgeborene erhalten häufig Exposition gegenüber Breitband-Antibiotika, wodurch die intraintestinale Bakterienumgebung weiter verändert wird. Fortschritte bei der Genomsequenzierung des Darmmikrobioms von gesunden und betroffenen Frühgeborenen sowie die Rolle der molekularen und immunologischen Faktoren des Wirts werfen weiterhin mehr Fragen als Antworten auf die multifaktorielle Ätiologie dieses verheerenden Zustands auf.
Dass NEC mit der Darmbesiedlung pathogener Flora zusammenhängt, wird durch Befunde gestützt, die zeigen, dass die Verabreichung physiologischer Flora die Inzidenz von NEC verringert. Es wird angenommen, dass die Schutzwirkung der Muttermilch teilweise mit der Abgabe von Lactobacillus-Arten zusammenhängt, die das Darmmilieu irgendwie reparieren. Arbeiten von Blackwood et al. Legen nahe, dass der Mechanismus eleganter ist: Sowohl In-vitro- als auch In-vivo-Modelle zeigten eine verbesserte Darmintegrität bei Rattenwelpen, denen L-Rhamnosus- und L-Plantarum-Probiotika verabreicht wurden. Durch die Erhöhung der kapillar engen Verbindungen erlitten die getesteten Tiere im Vergleich zu Kontrolltieren weniger Darmverletzungen, wenn sie mit einem bekannten Zelltoxin in Kontakt gebracht wurden.
Darmischämie
Epidemiologisch haben einige festgestellt, dass Säuglinge intrauterinen Umgebungen ausgesetzt sind, die durch eine beeinträchtigte Plazenta-Durchblutung gekennzeichnet sind (dh mütterliche Hypertonie, Präeklampsie, Kokainexposition) ) haben eine erhöhte Inzidenz von NEC. In ähnlicher Weise haben auch Säuglinge mit postnatal vermindertem systemischem Blutfluss, wie sie bei Patienten mit offenem Ductus arteriosus oder angeborener Herzkrankheit (beide als Risikofaktoren für NEC angesehen) gefunden werden, eine erhöhte Inzidenz. Säuglinge mit offenem Ductus arteriosus haben ein besonders hohes Risiko für die Entwicklung eines NEC, wenn ein pharmakologischer Verschluss versucht wird.
Eine retrospektive Analyse verglich die Ergebnisse von NEC bei Patienten mit angeborener Herzkrankheit mit den Ergebnissen von NEC bei Patienten ohne angeborene Herzerkrankung; Die Studie zeigte verbesserte Ergebnisse bei Patienten mit Herzerkrankungen. Dieser etwas kontraintuitive Befund unterstreicht weiter die multifaktorielle Pathophysiologie, die NEC zugrunde liegt.
Tiermodelle für induzierte intestinale Ischämie haben ihre bedeutende Rolle bei der Entwicklung von NEC identifiziert. Pathologisch induziert Ischämie eine lokale Entzündungsreaktion, die zur Aktivierung einer proinflammatorischen Kaskade mit Mediatoren wie PAF, TNF-a, Komplement, Prostaglandinen und Leukotrienen wie C4 und Interleukin 18 (IL-18) führt. Diese potenzielle Rolle einer möglicherweise sogar vorgeburtlichen Entzündung beim späteren klinischen Auftreten von NEC wird durch eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung der Evidenz gestützt, die eine starke Korrelation zwischen vorgeburtlicher klinischer und / oder histologischer Chorioamnionitis und nachfolgendem NEC zeigt.
Veränderungen der Integrität der hepatobiliären Zellverbindung führen dazu, dass diese proinflammatorischen Substanzen und Gallensäuren in das Darmlumen gelangen und die Darmverletzung zunimmt. Zelluläre Schutzmechanismen wie der epidermale Wachstumsfaktor (EGF), der transformierende Wachstumsfaktor β1 (TGF-β1) und Erythropoetin werden herunterreguliert, was die Fähigkeit des Kindes, eine Schutzreaktion auszulösen, weiter beeinträchtigt. Die anschließende Freisetzung von Noradrenalin und die Vasokonstriktion führen zu Splanchnik Ischämie, gefolgt von einer Reperfusionsverletzung.
Eine Darmnekrose führt zu einer Verletzung der Schleimhautbarriere, was eine bakterielle Translokation und Migration des bakteriellen Endotoxins in das beschädigte Gewebe ermöglicht. Das Endotoxin interagiert dann synergistisch mit PAF und einer Vielzahl anderer proinflammatorischer Moleküle zur Verstärkung der Entzündungsreaktion. Aktivierte Leukozyten und intestinale epitheliale Xanthinoxidase können dann reaktive Sauerstoffspezies produzieren, was zu weiteren Gewebeverletzungen und Zellen führt Tod. Es wurde nicht gezeigt, dass die experimentelle Verabreichung von PAF-Inhibitoren in Tiermodellen die Verletzung der Darmschleimhaut mildert. Viele andere Modulatoren des Entzündungshemmers Das Ansprechen wird sowohl in vivo in Tiermodellen als auch in vitro untersucht, um die durch fulminante nekrotisierende Enterokolitis verursachte Morbidität und Mortalität zu mildern oder zu verhindern.
Unreife der Darmschleimhaut
NEC ist hauptsächlich eine Krankheit bei Frühgeborenen. Obwohl ungefähr 5-25% der Säuglinge mit NEC volljährig geboren werden, haben Studien ein deutlich verringertes Risiko für NEC mit zunehmendem Gestationsalter festgestellt.Dieser Befund legt nahe, dass die Reifung des GI-Systems eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von NEC spielt.
Das Frühgeborene weist zahlreiche physische und immunologische Beeinträchtigungen auf, die die Darmintegrität beeinträchtigen. Die Magensäure- und Pepsinproduktion nimmt im ersten Lebensmonat ab. Exokrine Pankreasinsuffizienz ist mit geringen Enterokinase-Spiegeln verbunden, dem Enzym, das Trypsinogen in Trypsin umwandelt und die Hydrolyse von Darmtoxinen ermöglicht. Die Schleimsekretion aus unreifen Becherzellen ist verringert. Die Darmmotilität ist beeinträchtigt und die peristaltische Aktivität ist schlecht koordiniert. Schließlich ist sekretorisches Immunglobulin A (IgA) im Darmtrakt von Frühgeborenen, denen keine Muttermilch verabreicht wurde, mangelhaft.
Bei Frühgeborenen besteht die Unreife der Schleimhautzellen und das Fehlen eines reifen Antioxidans Mechanismen können die Schleimhautbarriere anfälliger für Verletzungen machen. Intestinale regulatorische T-Zell-Aggregate stellen eine First-Line-Abwehr gegen luminale Pathogene dar und können durch Ansammlungen kleiner lymphoider Aggregate induziert werden, die beim Frühgeborenen fehlen oder fehlen.
Experimentelle und epidemiologische Studien haben festgestellt, dass die Fütterung mit Muttermilch eine schützende Wirkung hat. Pasteurisierte Spender-Muttermilch ist jedoch nicht so schützend. Muttermilch enthält sekretorisches Immunglobulin A (IgA), das an die intestinalen Luminalzellen bindet und die transmurale Translokation von Bakterien verhindert. Andere Bestandteile der Muttermilch, wie IL-10, EGF, TGF-β1 und Erythropoetin, können ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der Entzündungsreaktion spielen. Oligofructose fördert die Replikation von Bifidobakterien und hemmt die Besiedlung mit laktosefermentierenden Organismen.
Es wurde festgestellt, dass Muttermilch PAF-Acetylhydrolase enthält, die PAF metabolisiert. Frühgeborene Muttermilch hat eine höhere PAF-Acetylhydrolase-Aktivität (in einer Studie sogar fünfmal höher) als Milch von Frauen, die zum Zeitpunkt der Entbindung entbunden wurden.
Es wurde lange vermutet, dass die Der Beginn einer frühen enteralen Ernährung ist mit NEC verbunden, was teilweise durch die Beobachtung ausgelöst wird, dass nicht gefütterte Säuglinge selten NEC entwickeln. Einige Serien haben über verringerte NEC-Raten berichtet, wenn das Fütterungsvolumen verringert wird. Eine neuere multizentrische, abgestimmte Fall-Kontroll-Studie (EPIFLORE: Epidemiologische Studie über Flora) mit Daten von 64 Intensivstationen für Neugeborene berichtete jedoch über das Gegenteil. Zuvor hatten Book et al. In einer prospektiven randomisierten Studie einen signifikanten Anstieg der NEC-Entwicklung bei Frühgeborenen festgestellt, denen eine hyperosmolare Elementarformel verabreicht wurde, im Vergleich zu Säuglingen, denen eine Milchformel verabreicht wurde. Die komplexe Beziehung zwischen Fütterung und NEC wird weiter durch die Erkenntnis verwechselt, dass NEC viel wahrscheinlicher bei Säuglingen auftritt, die eine Transfusion mit gepackten roten Blutkörperchen (RBC) erhalten, insbesondere bei Säuglingen, die enteral füttern. Bis zu einem Drittel aller NEC-Fälle bei Säuglingen mit sehr geringem Geburtsgewicht können innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der RBC-Transfusion auftreten, wobei das höchste Risiko möglicherweise bei Säuglingen mit der schwersten Anämie besteht.
Angeborene genetische Veranlagung
Zwillingsstudien haben gezeigt, dass die Anfälligkeit für NEC durch eine genetische Komponente beeinflusst werden kann. Angesichts der häufigen subtilen und unspezifischen Natur der Darstellung von Symptomen könnte die Identifizierung eines Biomarkers für Säuglinge mit einem höheren Risiko für die Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis erhebliche Auswirkungen auf die Morbiditäts- und Mortalitätsraten haben.
Tiermodelle haben sich auf Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) konzentriert, die die angeborenen Immunantworten auf bakterielle Antigene negativ beeinflussen. Ein solches SNP, das in dem Gen entdeckt wurde, das für Carbamoylphosphat-Synthetase I (das geschwindigkeitsbestimmende Enzym für die Produktion von Arginin) kodiert, wurde Berichten zufolge mit einem erhöhten Risiko für NEC in Verbindung gebracht.
Eine neuere Studie mit 184 Neugeborenen berichtete über einen Zusammenhang zwischen dem funktionellen SNP IL-6 (rs1800795) und der Entwicklung von NEC (6-facher Anstieg) sowie einen Anstieg Schweregrad der NEC (7-fache Zunahme der Erkrankung im Stadium III) bei weißen Neugeborenen. Es gab auch eine Assoziation zwischen TRIM21 (rs660) (erhöhte Inzidenz) und TGFβ-1 (rs2241712) (verringerte Inzidenz) mit NEC-bedingter Perforation.
Säuglinge mit unterschiedlichen Genotypen verschiedener Zytokine wurden auch mit höheren NEC-Frequenzen in Verbindung gebracht. Angesichts des Zusammenspiels von inhärenten, infektiösen, ischämischen, entzündlichen, iatrogenen und Umweltfaktoren können Veränderungen in der Expression von proinflammatorischen und / oder entzündungshemmenden Mediatoren eine Rolle bei der Anfälligkeit des Neugeborenen für die Krankheit spielen.
Medikamente
Zahlreiche Medikamente wurden als Risikofaktor für NEC in Betracht gezogen. Xanthin-Derivate wie Theophyllin und Aminophyllin verlangsamen die Darmmotilität und produzieren während ihres Metabolismus zu Harnsäure freie Sauerstoffradikale.Indomethacin, das zur Behandlung des Ductus arteriosus verwendet wird, kann eine splanchnische Vasokonstriktion verursachen, die zu einer Beeinträchtigung der Darmintegrität führt. Vitamin E, das zur Behandlung der Frühgeborenen-Retinopathie angewendet wird, beeinträchtigt bekanntermaßen die Leukozytenfunktion und wurde mit NEC in Verbindung gebracht. Inhibitoren der Magensäuresekretion verändern den pH-Wert des Darmmilieus, der anschließend die Darmflora beeinflusst. Mehrere neuere Studien, einschließlich Metaanalysen, haben eine höhere Inzidenz von NEC bei Säuglingen festgestellt, die Magenantazida ausgesetzt waren.
Die Ergebnisse einer multizentrischen, prospektiven Beobachtungsstudie legen nahe, dass die Behandlung mit Ranitidin bei Säuglingen mit sehr geringem Geburtsgewicht mit einem erhöhten Infektionsrisiko verbunden ist, einem 6,6-fach höheren Risiko für NEC und eine signifikant höhere Sterblichkeitsrate.
Viele der Frühgeborenen sind in der Gebärmutter Magnesiumsulfat (MgSO4) ausgesetzt, das der Mutter für verschiedene geburtshilfliche Indikationen verabreicht wird. Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass eine neuroprotektive Wirkung von MgSO4 auf das extrem Frühgeborene seine Verwendung weiter erhöht hat, was die Besorgnis über ein erhöhtes NEC-Risiko bei diesen Säuglingen verstärkt. In einer retrospektiven Kohorte (2011-2014) von über 4.000 extrem Frühgeborenen wurde jedoch kein Unterschied in den Quotenverhältnissen für das NEC-Risiko bei mit MgSO4 behandelten Säuglingen (n = 2.055) im Vergleich zu solchen ohne solche Exposition (n = 2.300) festgestellt ).
