Du Sable, hvis franske far hadde flyttet til Haiti og giftet seg med en svart kvinne der, antas å ha vært fritt født. En gang på 1770-tallet dro han til Great Lakes-området i Nord-Amerika, og bosatte seg ved bredden av Lake Michigan ved munningen av Chicago-elven, sammen med sin Potawatomi-kone, Kittihawa (Catherine). Hans lojalitet overfor franskmenn og amerikanere førte til at han ble arrestert i 1779 av britene, som tok ham til Fort Mackinac. Fra 1780 til 1783 eller 1784 klarte han for fangerne hans et handelssted kalt Pinery ved St. Clair River i dagens Michigan, hvoretter han kom tilbake til stedet i Chicago. I 1790 hadde Du Sable etablert seg et viktig ledd i regionens pels- og kornhandel.
I 1800 solgte han ut og flyttet til Missouri, hvor han fortsatte som bonde og handelsmann til sin død. Men hans 20 år lange bolig ved bredden av Lake Michigan hadde etablert tittelen som far til Chicago.