Apolipoproteiner (Apos) er proteiner som transporterer lipider ved å binde seg til dem. De kan også fungere som enzym ko-faktorer og celleoverflate reseptorligander. Uten riktig funksjon av apolipoproteiner i kroppen, ville en rekke lidelser vises. For eksempel kan ApoE påvirke risikoen for sen utbruddstype Alzheimers sykdom (AD). Det er tre ApoE-genvarianter hos mennesker: ApoE2, ApoE3 og ApoE4. Mange forskere har lurt på hvorfor ApoE4 øker risikoen for AD. Selv om det har vært mange studier som har forsøkt å forklare den underliggende mekanismen for denne økte risikoen, er det ennå ikke blitt bevist hvordan ApoE4 påvirker ADs debut og progresjon. Nå kan et team av forskere fra Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) i Helmholtz Association ha funnet en forklaring.
Studien deres, «Apolipoprotein E4 forstyrrer den nevrobeskyttende virkningen av sortilin i neuronal lipidmetabolisme. og endokannabinoid signalering, ”er publisert i Alzheimers & Demens og ledet av Antonino Asaro, PhD, postdoktorforsker ved MDC.
» Apolipoprotein E (apoE) er en bærer for hjernelipider og den viktigste genetiske risikofaktoren for Alzheimers sykdom (AD). ApoE binder reseptorsortilin, som formidler opptak av apoE-bundet last i nevroner. Betydningen av denne opptaksveien for hjernelipidhomeostase og AD-risiko sett med apoE4, men ikke apoE3, forblir uløst, ”skrev forskerne.
«Vi brukte en tilpasset musemodell for å simulere menneskelig lipidmetabolisme,» forklarte Thomas Willnow, PhD, professor og gruppeleder ved MDC.
Forskerne studerte lipidsammensetningen til musenes hjerner ved hjelp av massespektrometri. De fant at lipidsammensetningen var sunn i hjernen til mus med ApoE3 med tilstrekkelige mengder umettede fettsyrer og endokannabinoider. til hjernecellene i E3, mottok ikke E4 musene nok lipider. Forskerne så at i ApoE4 musene hadde membranvesiklene som normalt fører sortilin fra celleinnvendig tilbake til celleoverflaten, blitt sittende fast inne i nevronet. p>
Sortilin binder den lipidbelastede ApoE3. Etter å ha avsatt lasten inne i nevronene, returnerer sortilin til celleoverflaten for å binde new ApoE. Denne prosessen gjentar seg for å forsyne nevroner med tilstrekkelige mengder essensielle fettsyrer. Men det co stopper når ApoE4 er involvert.
Hvis sortilin binder ApoE4 og transporterer det inn i nevronens indre, klumper reseptoren seg opp inne i cellen, noe som gjør at den ikke kan komme tilbake til celleoverflaten. Færre og færre fettsyrer blir tatt opp, og cellene blir sårbare og betent. Som et resultat er de utsatt for celledød etter hvert som aldringsprosessen begynner, og øker risikoen for å utvikle AD.
«Dette funnet kan gi grunnlag for en ny strategi for behandling av Alzheimers,» sa Willnow. Å forstå hvorfor ApoE4 øker Alzheimers sykdom kan bane vei for effektive ApoE4-rettet AD-behandlingsmetoder.
