Apolipoproteine (Apos) sind Proteine, die Lipide transportieren, indem sie an sie binden. Sie können auch als Enzym-Co-Faktoren und Zelloberflächenrezeptorliganden wirken. Ohne die ordnungsgemäße Funktion von Apolipoproteinen im Körper würde eine Vielzahl von Störungen auftreten. Zum Beispiel kann ApoE Ihr Risiko für die spät einsetzende Alzheimer-Krankheit (AD) beeinflussen. Beim Menschen gibt es drei ApoE-Genvarianten: ApoE2, ApoE3 und ApoE4. Viele Forscher haben sich gefragt, warum ApoE4 das AD-Risiko erhöht. Obwohl zahlreiche Studien versucht haben, den zugrunde liegenden Mechanismus für dieses erhöhte Risiko zu erklären, muss die Art und Weise, in der ApoE4 den Beginn und das Fortschreiten der AD beeinflusst, noch bewiesen werden. Jetzt hat möglicherweise ein Forscherteam des Max-Delbrück-Zentrums für Molekulare Medizin (MDC) der Helmholtz-Vereinigung eine Erklärung gefunden.
Ihre Studie „Apolipoprotein E4 stört die neuroprotektive Wirkung von Sortilin im neuronalen Lipidstoffwechsel.“ und Endocannabinoid-Signalisierung “, veröffentlicht in Alzheimer & Demenz und unter der Leitung von Antonino Asaro, PhD, Postdoktorand am MDC.
“ Apolipoprotein E (apoE) ist a Träger für Hirnlipide und der wichtigste genetische Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit (AD). ApoE bindet das Rezeptorsortilin, das die Aufnahme von ApoE-gebundener Fracht in Neuronen vermittelt. Die Bedeutung dieses Aufnahmewegs für die Lipidhomöostase im Gehirn und das AD-Risiko bei ApoE4, jedoch nicht bei ApoE3, bleibt ungelöst “, schrieben die Forscher.
„Wir haben ein benutzerdefiniertes Mausmodell verwendet, um den menschlichen Lipidstoffwechsel zu simulieren“, erklärte Dr. Thomas Willnow, Professor und Gruppenleiter bei MDC.
Die Forscher untersuchten die Lipidzusammensetzung des Gehirns von Mäusen mittels Massenspektrometrie. Sie fanden heraus, dass die Lipidzusammensetzung im Gehirn von Mäusen mit ApoE3 mit ausreichenden Mengen an ungesättigten Fettsäuren und Endocannabinoiden gesund war Für die Gehirnzellen von E3 erhielten die E4-Mäuse nicht genügend Lipide. Die Forscher stellten fest, dass bei den ApoE4-Mäusen die Membranvesikel, die normalerweise Sortilin aus dem Zellinneren zurück zur Zelloberfläche bringen, im Neuron stecken geblieben waren.
Sortilin bindet das mit Lipiden beladene ApoE3. Nach der Ablagerung der Ladung in den Neuronen kehrt Sortilin zur Bindung an die Zelloberfläche zurück neues ApoE. Dieser Prozess wiederholt sich, um Neuronen mit ausreichenden Mengen an essentiellen Fettsäuren zu versorgen Wenn ApoE4 beteiligt ist, kommt es zum Stillstand.
Wenn Sortilin ApoE4 bindet und es in das Innere des Neurons transportiert, verklumpt der Rezeptor in der Zelle, wodurch es nicht mehr zur Zelloberfläche zurückkehren kann. Es werden immer weniger Fettsäuren aufgenommen und die Zellen werden anfällig und entzündet. Infolgedessen sind sie anfällig für Zelltod, wenn der Alterungsprozess einsetzt, was das Risiko für die Entwicklung von AD erhöht.
„Dieser Befund könnte die Grundlage für eine neue Strategie zur Behandlung von Alzheimer bilden“, sagte Willnow. Das Verständnis, warum ApoE4 die Alzheimer-Krankheit erhöht, kann den Weg für wirksame ApoE4-gesteuerte AD-Behandlungsansätze ebnen.
