Publiseringsdato: Juni 2016
Prostatakreft er den vanligste maligniteten blant amerikanske menn, med en estimert årlig forekomst på 180.890, regnskapsmessig for en av fem nye krefttilfeller hos menn.1 Den nest vanligste årsaken til kreftdød hos amerikanske menn, forventes prostatakreft å kreve livet til 26 120 menn i dette landet i 2016.1 For menn med kastreringsresistent prostatakreft (CRPC ), median overlevelse varierer fra ni til 34 måneder, avhengig av mange faktorer, inkludert, men ikke begrenset til, tilstedeværelsen av metastaser, plasseringen og volumet av metastaser, tilstedeværelsen av komorbiditeter, graden av anerkjent og forhørt symptomatologi, etc .2
Mens metastaser kan spres mye i avansert prostatakreft, 3 påvirker sykdommen overveiende benrommet. Prostatakreft har faktisk en affinitet til å metastasere til bein, noe som gir en matrise rik på faktorer som stimulerer veksten av tumorceller og fremmer en ond syklus av metastaser og beinpatologi.4 I de tidlige stadiene av avansert prostatakreft løsnet ondartede celler fra primærsvulsten migrerer lokalt, invaderer blod eller lymfekar, og kan spre seg i kroppen.4-6 Når de er i blodet, har metastatiske celler (dvs. «frøene») en redusert overlevelse utenfor primærsvulsten (dvs. «hjemlandet») på grunn av forsvaret av immunforsvaret og dermed kreve passende «jord» for implantering.5 Følgelig kan «frøene» fortrinnsvis migrere til bein (dvs. «vertslandet», som illustrert i figur 1). .4-6
Omtrent 90% av mennene med avansert prostatakreft vil utvikle beinmetastaser, 8 og omtrent 50% av mennene som konverterer fra androgenfølsom tilstand til ikke-metastatisk (M0) CRPC vil utvikle beinmetastaser innen to år.9 Metastaseroppstår fortrinnsvis i bein i ryggraden, bekkenet og ribbeina, der rødmarg er mest rikelig, 5,6 så vel som oppstår i hodeskallen og i lange ben i ekstremiteter.5,6,8
Variable Migratory Pathways of Bone Metastaser – De fleste menn med klinisk lokalisert prostatakreft som utvikler beinmetastaser, vil gjøre så mange år etter at primærsvulsten er fjernet, noe som tyder på en forsinkelse mellom den første intervensjonsbehandlingen og den første indikasjonen på biokjemisk tilbakefall / PSA-tilbakefall, og dermed antyder mikrometastaser.3 Metastatiske prostatakreftceller antas å forbli sovende i benmargen i flere år før de transformeres til en proliferativ fenotype som driver metastatisk progresjon.3 Hele genomssekvensering har belyst den genomiske utviklingen av CRPC, fra den første tumorigenesen, gjennom anskaffelse av metastatisk potensiale, til utvikling av kastreringsmotstand.10 Resultater fra genomstudier støtter teorien om progresjon fra sovende til prol iferasjon, hvor tumorceller som deler en felles arv, beveger seg fra et sted til et annet mens de beholder deres genetiske avtrykk.10 I disse studiene har monoklonale og polyklonale metastatiske tumorceller vist seg å fortrinnsvis og ofte vandrer mellom fjerne steder i stedet for som separate bølger fra primær svulst (figur 2) .10 Disse observasjonene støtter hypotesen om «frø og jord», som hevder at metastatisk potensial ikke alltid er en variabel utelukkende av den primære svulsten, men kan anskaffes som en forsinket hendelse eller forekomme på fjerne metastaser. .10
Benmetastaser er assosiert med høyere dødelighet. Benmetastatisk sykdom indikerer en dårlig prognose hos menn med prostatakreft, og korrelerer med betydelig dødelighet. I en dansk kohortestudie av 23 087 pasienter med prostatakreft, av de 22 404 mennene uten beinmetastaser ved diagnosen, var 56% i live etter fem år (95% konfidensintervall: 54,9-56,7), sammenlignet med 3% av de 2578 mennene ble diagnostisert med metastaser i bein (95% KI: 2,2-3,4) .11 Metastasestedet kan ha dyp prognostiske implikasjoner. I en analyse av 3.857 menn fra SEER-databasen som presenterte metastatisk prostatakreft mellom 1991 og 2009, var progresjon fra bein til flere metastatiske steder assosiert med økende dødelighet (Figur 3) .12 I den analysen var metastasestedet, etter justering for confounders, dukket opp som en uavhengig prognostisk faktor.12 Spesielt pasienter som hadde metastaser i bein alene hadde 1,5 ganger høyere sannsynlighet for død sammenlignet med menn med bare lymfeknuteinvolvering (P = 0,02) .12 I tillegg hadde menn med bein pluss visceral metastaser hadde en 1,3 ganger høyere sannsynlighet for å dø i forhold til menn som bare hadde beinmetastaser.12 (Se figur 3)
Innvirkning av beinmetastaser på livskvalitet
dødelighetshensyn til side, beinmetastaser kan også ha betydelig innvirkning på kvaliteten på livet som en konsekvens av deres tilknyttede effekter.Mens tretthet er det mest stressende symptomet sitert av menn med mCRPC, kan 14 pasienter med metastaser i bein også oppleve smerte, samt aktivitetsbegrensende livsstil, ubehag, 15,16 svakhet i ekstremiteter, 15 nevrologisk svekkelse, 17 dyspné, 15 nedsatt mobilitet, 15 tap av blære- og tarmfunksjon, 15 mildt sensorisk tap eller nummenhet, 15 tap av matlyst, 18 søvnforstyrrelser.16 Spesielt antyder en amerikansk undersøkelse fra 2015 bestilt av Bayer HealthCare at nesten syv av ti (68%) av menn med avansert prostatakreft ignorere eller underrapportere symptomene sine til helsepersonellene.19 De vanligste rapporterte symptomene fra deltakerne i undersøkelsen inkluderte: 19

• • Tretthet: 85%
• • Overalt i kroppen eller smerter: 55%
• • Nummenhet eller svakhet: 55%
• • Vanskeligheter med å sove som et resultat av smerte: 42%
• • Vanskeligheter utfører normale aktiviteter: 40%
• • Angst eller nød som følge av smerte: 40%
• • Oppkast: 25% 18
• • Tap av appetitt18

Gitt hyppigheten – og rutinemessig underrapportering – av symptomene, må helsepersonell fokusere på og være mer proaktiv når det gjelder å diskutere symptomer med pasientene og deres omsorgspersoner (vanligvis en ektefelle eller en annen familie medlem) med prostatakreft.
Økonomisk byrde på beinmetastaser
Metastatisk sykdom i bein bærer også en betydelig økonomisk belastning for det amerikanske helsevesenet, spesielt når pasienter opplever skjelettrelaterte hendelser (SRE). En modell hentet fra SEER-databasen estimerte en livstidskostnad for medisinsk behandling på $ 140,501 (95% KI: $ 140,252- $ 140,780) per person for menn ≥65 år som fikk diagnosen prostatakreft fra 1991 til 2002. I en matchet case-control studie av helsevesenets utnyttelse av 1131 eldre pasienter med stadium IV metastatisk (M1) prostatakreft og SRE, hadde de som gjennomgår ryggmargskompresjon med samtidig operasjon en gjennomsnittlig kostnad på $ 82 868 (95% KI: $ 67 472 – $ 98 264). De nest dyreste SRE-gruppene var de som bare hadde benkirurgi ($ 37.496; 95% KI: $ 29.684 – $ 45.308), patologisk brudd med samtidig kirurgi ($ 34.169; 95% KI: $ 25.837 – $ 42.501), bare ryggmargskompresjon ($ 25.793; 95 % KI: 20 933 – $ 30 653), og bare patologisk brudd ($ 14 649; 95% KI: 6537 – $ 22 761).
Er tidligere påvisning av beinmetastatisk sykdom av verdi?
De betydelige prognostiske og økonomiske implikasjonene av beinmetastaser i prostatakreft har fått forskere til å undersøke om tidligere påvisning av metastatisk sykdom i bein er av verdi. For menn med kastrateresistent sykdom i fase M0 (dvs. prostatakreft som ikke har spredt seg utover nærliggende lymfeknuter), anbefaler Prostatakreft Radiographic Assessments for Detection of Advanced Recurrence (RADAR) gruppen en første bildebehandling når det prostataspesifikke antigenet ( PSA) -nivået er minst 2 ng / ml. Hvis den forrige skanningen er negativ, anbefaler RADAR-gruppen en ny skanning når PSA er lik 5 ng / ml, og gjenta skanning ved hver dobling av PSA-nivået deretter, basert på PSA-testing hver tredje måned. Gruppen advarer mot overimaging i praksis, og anbefaler derfor ikke å skanne nydiagnostiserte lavrisikopasienter og de fleste mellomrisikopasienter. Når det gjelder kostnadseffektivitet, anbefaler RADAR-gruppen konvensjonell bein-scintigrafi ved bruk av technetium 99 (99mTc) og mage / bekken / bryst computertomografi (CT) som bildemodaliteter for første testing.22 Andre nye bildemodaliteter er tilgjengelige (tabell 1), og RADAR-gruppen foreslo å bruke vanlig radiografi, magnetisk resonansbilleddannelse (MR) og 18F-natriumfluorid (NaF) med positronemisjonstomografi (PET) eller CT (spesielt for deteksjon av metastaser i oseøs tilstand); disse testene bør utføres etter legens skjønn når det er nødvendig, da de kan være nødvendige for å avklare tvetydige lesjoner. 22,23 (se tabell 1)

Som vist i tabell 1, PET / CT-skanninger ved hjelp av sporstoffer, for eksempel 18F- NaF, gir sensitivitet og spesifisitet som er overlegen benscintigrafi og er ofte innlemmet i retningslinjer.22
Bruk av ALP og PSA for å forutsi risiko for beinmetastatisk sykdom
Bone alkalisk fosfatase (ALP), når den brukes i kombinasjon med PSA, kan være en effektiv uavhengig markør for å forutsi risikoen for å utvikle metastatisk sykdom i bein, som rapportert i en studie av 203 menn med asymptomatisk, behandlingsnaiv prostatakreft (tabell 2). I multivariate analyser fra denne studien viste kombinasjonen av forhøyet ALP og PSA (der pasienter med enten forhøyet PSA ELLER forhøyet ALP ble kategorisert som positive) den beste screeningsverdien for å oppdage beinmetastaser, med en følsomhet på 98,2% og en spesifisitet på 48,6% .26 ALP og PSA, sammen med RADAR-gruppeanbefalingene, kan således brukes til å oppdage utbrudd av beinmetastaser hos asymptomatiske individer.22,26 (se tabell 2)
Monitor nøkkel beinrelaterte parametere som prognostiske faktorer for total overlevelse
Flere beinrelaterte parametere, inkludert de som er oppført i tabell 3, er validert som individuelle prognostiske variabler for total overlevelse i pasienter med mCRPC.27 I en analyse av den prognostiske verdien av flere bein-spesifikke parametere hos 1901 pasienter registrert i en internasjonal, multisenter, randomisert, dobbeltblind fase 3-studie, ble følgende faktorer signifikant assosiert med lengre overlevelse.27 (Se Tabell 3)
Endre terapeutisk tilnærming når sykdommen skrider frem
Tilstedeværelse eller fravær av metastaser er en av de viktigste faktorene som påvirker den kliniske tilnærmingen til å håndtere prostatakreft.22 Stedet / volumet av metastatisk prostatakreft kan utvikle seg over tid for individuelle pasienter, en prosess som har viktige kliniske implikasjoner.22 Når kreft sprer seg til beinet, bør klinikeren revurdere den terapeutiske tilnærmingen som en som skifter fra tre ikke bare den primære prostatakreft, men også for behandling av beinmetastaser, ettersom kliniske terapeutiske inngrep i metastatisk sykdom i bein kan påvirke resultatene.3,10 På samme måte, når kreft sprer seg fra beinet til innvollene, bør den kliniske tilnærmingen fokusere på behandling av visceral metastaser også.28
Sammendrag
Ved utforming av en behandlingsplan for prostatakreft, bør klinikeren vurdere implikasjonene av hvordan metastatisk sykdomssted, sted og tumorbelastning kan utvikle seg over tid.10,22 Avansert prostatakreft er bemerkelsesverdig for overveiende bosatt i beinene.4-6 Ettersom det store flertallet av menn med avansert prostatakreft vil utvikle beinmetastaser, hvis tilstedeværelse indikerer en dårlig prognose, er også forbundet økt dødelighet og sykelighet.8,12 Menn med beinmetastaser opplever vanligvis flere og varierte symptomer som kan påvirke livskvaliteten negativt. 13-18

Tidlig påvisning av beinmetastaser kan derfor informere klinisk beslutningstaking og kan bli forhørt ved evaluering av laboratorie-, klinisk- og pasient- og omsorgssymptomvurdering. RADAR-gruppen anbefaler spesifikke strategier for å muliggjøre tidlig identifikasjon av metastaser hos pasienter med prostatakreft.22 I tillegg kan ALP pluss PSA være en effektiv markør for å forutsi risiko for metastatisk sykdom i bein.26 Til slutt, fordi prostatakreft er assosiert med økt dødelighet som sykdom migrerer fra lokaliserte til flere metastatiske steder, 12 er det viktig for klinikere å justere sin kliniske tilnærming etter hvert som sykdommen utvikler seg. 22
Skrevet av: Neal Shore, MD, FACS

1. Siegel, R.L., K.D. Miller og A. Jemal, kreftstatistikk, 2016. CA: en kreftjournal for klinikere, 2016. 66 (1): s. 7-30.
2. Kirby, M., C. Hirst og E.D. Crawford, karakteriserer den kastreringsresistente befolkningen i prostatakreft: en systematisk gjennomgang. International journal of clinical practice, 2011. 65 (11): s. 1180-92.
3. van der Toom, E.E., J.E. Verdone og K.J. Pienta, Disseminerte tumorceller og hvilemodus i metastase av prostatakreft. Nåværende mening i bioteknologi, 2016. 40: s. 9-15.
4. Yin, J.J., C.B. Pollock og K. Kelly, Mekanismer for kreftmetastase til beinet. Celleforskning, 2005. 15 (1): s. 57-62.
5. Bagi, C.M., skjelettimplikasjoner av prostatakreft. Journal of musculoskeletal & nevronale interaksjoner, 2003. 3 (2): s. 112-7.
6. Kingsley, L.A., et al., Molecular biology of bein metastasis. Molekylær kreftterapi, 2007. 6 (10): s. 2609-17.
7. Pienta, K.J., et al., Kreftdiasporaen: Metastase utover frø- og jordhypotesen. Klinisk kreftforskning: et offisielt tidsskrift fra American Association for Cancer Research, 2013. 19 (21): s. 5849-55.
8. Bubendorf, L., et al., Metastatiske mønstre for prostatakreft: en obduksjonsstudie av 1589 pasienter. Human patology, 2000. 31 (5): s. 578-83.
9. Smith, M.R., et al., Sykdom og vertsegenskaper som prediktorer for tid til første beinmetastase og død hos menn med progressiv kastreringsresistent ikke-metastatisk prostatakreft. Kreft, 2011. 117 (10): s. 2077-85.
10. Gundem, G., et al., Den evolusjonære historien om dødelig metastatisk prostatakreft. Nature, 2015. 520 (7547): s. 353-7.
11. Norgaard, M., et al., Skjelettrelaterte hendelser, beinmetastase og overlevelse av prostatakreft: en populasjonsbasert kohortestudie i Danmark (1999 til 2007). The Journal of urology, 2010. 184 (1): s. 162-7.
12. Gandaglia, G., et al., Impact of the Site of Metastases on Survival hos pasienter med metastatisk prostatakreft. Europeisk urologi, 2015. 68 (2): s. 325-34.

13. Resnick, M.J. og D.F. Penson, Livskvalitet med avansert metastatisk prostatakreft. De urologiske klinikkene i Nord-Amerika, 2012. 39 (4): s. 505-15.
14. Colloca, G., et al., Incidence and Correlates of Fatigue in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Systematic Review. Klinisk urinveiskreft, 2016. 14 (1): s. 5-11.
15.Farrell, C., Bone metastases: vurdering, ledelse og behandlingsalternativer. British journal of nursing, 2013. 22 (10): s. S4, S6, S8-11.
16. Autio, K.A., et al., Forekomsten av smerte og smertestillende bruk hos menn med metastatisk prostatakreft ved bruk av et pasientrapportert resultatmål. Journal of oncology practice / American Society of Clinical Oncology, 2013. 9 (5): s. 223-9.
17. Selvaggi, G. og G.V. Scagliotti, Behandling av benmetastaser i kreft: en gjennomgang. Kritiske anmeldelser i onkologi / hematologi, 2005. 56 (3): s. 365-78.
18. Hamilton, W., et al., Kliniske trekk ved metastatisk kreft i primærhelsetjenesten: en case-control studie ved bruk av medisinske poster. The British journal of general practice: the journal of the Royal College of General Practitioners, 2015. 65 (637): s. e516-22.
19. MenWhoSpeakUp Undersøkelse av symptomer på prostatakreft – amerikanske resultater. 2015 27. mai 2016]; Tilgjengelig fra: https://www.menwhospeakup.com/prostate-cancer-survey/.
20. Stokes, M.E., et al., Livstidsøkonomisk belastning av prostatakreft. BMC helsetjenester forskning, 2011. 11: s. 349.
21. Jayasekera, J., et al., Den økonomiske byrden av skjelettrelaterte hendelser blant eldre menn med metastatisk prostatakreft. PharmacoEconomics, 2014. 32 (2): s. 173-91.
22. Crawford, E.D., et al., Utfordringer og anbefalinger for tidlig identifisering av metastatisk sykdom i prostatakreft. Urologi, 2014. 83 (3): s. 664-9.
23. Koo, P.J. og E. David Crawford, (1) (8) F-NaF PET / CT og (1) (1) C-Choline PET / CT for første påvisning av metastatisk sykdom ved prostatakreft: oversikt og potensiell utnyttelse. Onkologi, 2014. 28 (12): s. 1057-62, 1064-5.
24. O «Sullivan, GJ, FL Carty og CG Cronin, Imaging of bone metastasis: An update. World journal of radiology, 2015. 7 (8): s. 202-11.
25. Mhawech-Fauceglia, P. , et al., Prostata-spesifikt membranantigen (PSMA) proteinuttrykk i normalt og neoplastisk vev og dets følsomhet og spesifisitet i prostata-adenokarsinom: en immunhistokjemisk studie ved bruk av mutiple tumor tissue microarray teknikk. Histopatologi, 2007. 50 (4): s. 472-83.
26. Moslehi, M., et al., Prediktorer for beinmetastase i iscenesettelse av pre-behandling av asymptomatiske behandlingsnaive pasienter med prostatakreft. 5): s. 286-9.
27. Fizazi, K., et al., Bone-related Parameters are the Main Prognostic Factors for Overall Survival in Men with Bone Metastases from Castration-resistent Prostate Cancer. European urology, 2015. 68 (1): s. 42-50.
28. Halabi, S., et al., Meta-Analysis Evaluating the Impact of Site of Metastasis on Overall Survival i n Menn med kastreringsresistent prostatakreft. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2016. 34 (14): s. 1652-9.