고유 층의 내강 물질 전달은 어떻게 제어됩니까?
점액층과 상피의 경우, SI 융모 상피의 밑에있는 면역 체계가 내강 내용물을 모르지 않고 대신 내용물을 지속적으로 모니터링하여 정상 상태에서 무해한 내강 항원에 대한 내성을 촉진한다는 것이 오랫동안 인식되어 왔습니다 .39이 과정은, 내강 항원에 특이적인 말초 유도 T 조절 세포 (iTregs)를 유도하여 염증 반응을 억제하고 예방할 수 있습니다 .40,41,42이 과정의 초기 단계는 내강의 획득입니다. LP에서 항원 제시 세포 (APCs)에 의한 항원 .43,44 내강 물질이 세포 주위 누출, transcellu를 포함하여 상피를 통과 할 수있는 여러 경로가 확인되었습니다. lar 투과성, M 세포 및 LP-APC에 의한 경상 피 수상 돌기 (TEDs)의 확장 .45,46 세포 주위 누출은 염증과 관련이 있으며 염증에 의해 유도됩니다 .47 이는 내강 물질이 세포 주위 누출을 통해 상피를 통과 할 수 있음을 시사합니다. 관용의 유도로 이어집니다. 내강 물질에 대한 내성이 정상 상태에서 유도되는 SI 및 원위 결장의 난포 관련 상피 외부에서는 M 세포가 드물지만, 내강 물질은 M 세포에 의한 세포 내 이입 후 세포를 통과하여 상피 세포를 통과 할 수 있습니다 .48,49 추가적으로 장 상피 대부분 영양소 흡수에 기여하는 것으로 생각되지만, 세포는 내강 물질을 세포 내로 방출하는 것으로 나타났습니다 .50 TED가 부족한 마우스에서 구강 내성이 유도되고 내강에 구강 내성이 유도되기 때문에 구강 내성에는 TED 확장이 필요하지 않습니다. TED 형성이 관찰되지 않은 원위 결장의 물질 52,53 대조적으로, TED는 미생물 감지에 의해 유도되고 장 감염 동안 증가하며, LP-APC가 내강 박테리아 또는 대안 적으로 TED를 직접 샘플링하는 메커니즘으로 TED 확장을 제안합니다. 확장은 병원성 박테리아를 격리하기 위해 APC를 루멘으로 이동하는 단계 일 수 있습니다 .54,55,56,57,58
이러한 경로에서 LP-APC 로의 루미 날 항원의 GC 수송이 정상 상태에서 내성을 지원한다는 증거가 있습니다. 여러 연구에서 GC가 내포성이고 내강 물질을 흡수 할 수 있다는 것이 관찰되었습니다 .59,60,61,62 그러나이 과정이 내강 물질을 유도 할 수있는 방식으로 LP-APC로 전달할 수 있다는 사실은 최근에야 인식되었습니다. 적응성 면역 반응 .63 GAP 형성이라고하는이 과정은 정상 상태의 SI 및 원위 결장에서 발생하며, 내강 항원에 대한 내성이 유도되는 위장관의 부위, 53,64 성인 근위 결장에서는 발생하지 않습니다. , 내강 물질에 대한 내성이 정상 상태에서 유도되지 않는 경우 .64 또한 이유 전 위장관에서 공생 세균 항원에 대한 내성을 유도하려면 GC와 GAP가 필요했습니다 .65 현재는 미개척이지만 이러한 관찰은 GC와 GAP가 이유 후식이 항원에 대한 내성 유도에도 필요합니다. 관강 항원에 대한 내성을 촉진하는 경로로서 GAP와 일치하는 다른 관찰은 GAP 형성의 엄격한 조절을 중심으로합니다. GAP는 GC에서 발현 된 무스 카린 ACh 수용체 4 (mAChR4)에 작용하는 ACh에 의해 유도되며, 이는 화합물 엑소 사이토 시스를 통해 뮤신 과립의 방출을 유발합니다 .66 GAP 형성은 일차 엑소 사이토 시스에 의한 GC 분비 유도 자극과 관련이 없습니다 .35,37,63 , 67 GAP 형성을 유도하는 분비 촉진제의 차별적 능력은 GC가 점액을 분비하여 장벽을 유지하고 면역 체계를 내강 물질에 노출시키지 않을 수 있음을 나타냅니다. GAP 형성과 화합물 엑소 사이토 시스와의 연관성은 일차 엑소 사이토 시스에 의한 분비를 유도하는 자극이 아니라 면역계의 내강 내용물에 대한 노출이 불리한 환경에서 GC가 점액 장벽을 유지할 수있게하는 메커니즘 일 수 있습니다. 이것은 점액 장벽이 유지되는 성인 근위 결장의 상황으로 여겨지지만 GAP 형성은 드물고 GC는 ACh에 덜 반응합니다 .37
분비 상피 세포가 유형 장 내분비 세포는 내강 항원을 내포 할 수 있습니다 .61 Paneth 세포와 같은 다른 분비 세포도 내강 물질을 내포 할 수 있는지, 그리고 이러한 세포가 LP-APC에 항원을 적재하고 점막 반응을 유도하는 데 기여할 수 있는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다. .
GAP의 역할은 무엇입니까?
GAP 형성은 소장과 결장 및 뮤린 생활 전반에 걸쳐 평가되었습니다.GAP는 비만 수술을받은 환자로부터 얻은 건강한 인간 공장 절제술에서도 발견되었습니다 .63 GAP 형성에 대한 변경된 대사 상태의 역할은 아직 조사되지 않았지만, 총체적으로 이러한 관찰을 해석하여 GAP가 점막 면역계에 내강 물질을 도입 함을 나타냅니다. 쥐와 인간의 정상적인 생리학의 일환으로 장 고유 층 (LP) 내에 있습니다.
소장에서 GAP는 어떻게 조절됩니까?
GC는 장 상피에 존재합니다. 출생 후 초기 일; 68,69 그러나 GAP는 18 일 즈음에 SI에서 시작하여 생애 말년까지 형성되지 않습니다. 그 이전에는 GC에서 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 인산화에 의해 GAP 형성이 억제됩니다. GAP를 형성하기 위해 ACh에 반응하는 GC의 능력을 억제하는 p42 / p44 MAPK의 활성화를 초래합니다 (표 1) .37 EGF와 같은 성장 인자에 의한 EGFR의 직접 결찰을 떼기 전에 GAP 형성을 억제했습니다. 이러한 성장 인자는 모유에서 분비 될 수 있으며 초기 생애 동안 장 내강에서 고농도로 발견되며 생애 초기의 적절한 장 성장과 병원체 유발 조직 손상으로부터의 보호에도 필요합니다 .70,71,72
DOL (Day of Life) 18 이후 GAP 형성 SI는 성인기 내내 계속됩니다. SI에서 GAP 형성 및 항원 전달은 공생 미생물 군에 의해 활성화되거나 억제되지 않으며 37,53 무균 마우스 또는 항생제를 사용하는 마우스에서 SI의 GAP 형성에 변화가 없습니다 .37 그러나 병원성 감염 동안 GAP 형성 SI에서 억제되고, 73 고조되는 동안 SI LP 로의 항원 전달이 중단됩니다. 살모넬라 감염 동안 GAP를 억제하려면 IL1 수용체에 작용하는 IL1β를 통해 EGFR 경로의 Myd88 활성화가 필요했습니다 .74 살모넬라 감염 동안 GAP 억제는 빠르며 살모넬라가 배수 림프절로의 살모넬라 전파 증가를 방지하는 데 필요했습니다. GAP를 진입 포털로 사용합니다 .73 Listeria monocytogenes는 GC와 연관되어 상피를지나 진입하는 것으로 나타 났으며 Citrobacter rodentium은 결장 GC를 직접 감염시킵니다 .76 이는 여러 박테리아 종이 GAP를 진입 포털로 사용할 수 있음을 시사합니다.
근위 결장에서 GAP는 어떻게 조절됩니까?
흥미롭게도, GAP 형성은 DOL 10에서 이유 (DOL 21 경) 사이의 짧은 시간 동안 만 근위 결장에서 발생합니다 (표 1 ) .65 DOL 10 이전에 GAP 형성은 SI와 유사한 EGFR 의존적 방식으로 억제되었으며, TLR에 의한 Myd88의 활성화는 미생물 총에 대한 반응으로 이유 후 GAP 형성의 EGFR 의존적 억제를 유도했습니다. 특정 병원체가없는 사육 마우스에서 nt.37,65 근위 결장에서 GAP 조절 및 내강 항원 노출의 이러한 뚜렷한 기간은 면역 체계가 내강에 노출되는 동안 이유 전 간격을 정의함으로써 면역 발달의 뚜렷한 단계를 나타낼 수 있습니다. 장내 세균에 대한 항원 특이 적 내성 유도를위한 항원 .65
GAP 형성을 유도하는 자극만큼이나 더 중요한 것은 불리한 상황에서 GAP 형성과 항원 전달을 억제하는 경로 일 것입니다. 존재하는 경우, 근위 결장에 부적절하게 형성된 GAP는 공생 및 병원성 박테리아의 전좌를 허용합니다 .53,73,77 또한 이러한 상황에서 GAP 억제를 무시하면 염증 반응이 발생합니다 .65,73,77
원위 결장에서 GAP는 어떻게 조절됩니까?
원위 결장의 GAP 형성은 이유 후 미생물 총에 의해 억제되지 않아 근위 결장과 구별됩니다 (표 1) .53 그러나 박테리아의 전좌 원위 결장에있는 GAP의 존재와 관련이 없었습니다 .53 조사되지는 않았지만, 원위 결장에 GAP가 존재하지만 세균 전좌가 부족한 것은 원위 결장의 조밀 한 점액층 때문일 수 있습니다. GC가 미생물 및 미생물 제품에 노출되면 GC가 ACh에 반응하여 GAP를 형성하고 미생물이 GC에 접근하는 것을 방지 할 수 있습니다. 관용성 반응이 원위 결장을 통해 유도 될 수 있기 때문에, 조절 메커니즘이 원위 결장에서 GAP 형성과 항원 전달을 제어 할 수 있는지는 아직 밝혀지지 않았습니다.
일생 동안 EGFR 인산화를 통한 GAP 억제는 유사한 억제 신호를 활용하는 우아한 조절 경로를 제공하며, 별도의 조절 리간드는 항원 전달이 바람직한 이벤트 인 시간을 정의합니다. 따라서 다중 경로는 GAP 형성 및 내강 항원 노출을 엄격하게 제어하여 불리한 상황에서 부적절한 염증 반응을 제한하고 유익한 경우 내강 항원 노출을 허용합니다 (표 1).
GC와 면역 세포의 상호 작용 h3>
LP는 내강 물질에 대한 적절한 면역 반응에 필요한 별개의 기능을 가진 여러 APC 집단을 포함합니다. 초기 연구에서 GAP가 내강 항원을 SI CD103 + DC에 우선적으로 전달한다고보고했지만, 63 CX3CR1 + APC는 GAP와 상호 작용하여 내강 물질을 얻는 것으로 관찰되었습니다 .53 이유 후 마우스에서 GAP 억제 경로를 우회하여 결장 GAP가 형성되었을 때 CX3CR1 + APC는 결장 GAP와 상호 작용하는 것으로 보였으며 GAP를 통해 전좌 된 박테리아가로드되었습니다 .37,53,77 APC의 여러 집단이 장의 GAP와 상호 작용하고 항원을 얻음에 따라 APC를 모집하기위한 요인이 존재하는지 확인해야합니다. CD103 + APC와 같은 특정 APC 집단이 내성 반응 유도에 더 적합하다고 생각되기 때문에 경구 내성 유도를위한 항원을 얻기 위해 GC에 대한 특정 APC 집단 .80
CD103 + LP-APC 레틴 알데히드 탈수소 효소 (ALDH1)의 발현은 올 트랜스 레티노 산 (ATRA)의 생산에 필요합니다 .81 ATRA의 생산은 내강 개미에 대한 점막 면역 반응에서 여러 역할을합니다. IgA 반응 촉진, 림프구에 의한 장 귀소 분자 발현 각인 및 Tregs 유도를 포함한 igens.82,83,84 생체 내 연구에서 ALDH의 CD103 + LP-APC 발현은 세포 레티놀의 상피 동원 및 상피 발현에 의존한다는 것이 밝혀졌습니다. 결합 단백질 II (CRBPII) .85,86
APC와 상호 작용하는 동안 GC는 내강 항원과 함께 GC 제품을 APC로 전달합니다 .63 GC 제품을 APC로 이전하면 APC에 점막 특성이 각인 될 수 있습니다. 그러한 GC 제품 중 하나 인 MUC2는 경구 내성에 필요한 항 염증 유전자 서명을 APC에 각인하도록 제안되었으며 87 이는 APC가 GAP에서 내강 항원을 획득 할 때 내성 신호도 획득 함을 시사합니다. APC와 상피 사이의 교란 된 상호 작용은 GC 제품의 APC 로의 전달을 감소 시켰고, 결과적으로 APC에 의한 점막 반응의 유도를 감소 시켰습니다 .85 ALDH를 거의 발현하지 않는 CX3CR1 + APC가 GC와의 상호 작용 중에 특정 특성이 마찬가지로 각인되는지 여부
APC에 의한 항원 획득에 따른 후속 면역 반응은 APC가 항원으로부터받는 신호를 기반으로하는 사이토 카인, 케모카인 및 기타 단백질의 분비를 통해 조율됩니다 .88,89 및 조직 환경 .90 분비 된 사이토 카인과 케모카인은 세포를 모집하고 효과기 세포의 분화를 유도하여 항원 노출에 따른 면역 반응의 유형을 조절하며 다양한 세포 유형 (GC 포함)에서 올 수 있습니다. C. rodentium 감염 동안 장 출혈성 대장균 감염의 쥐 모델 인 RELM-β는 GC에 의해 기저 측으로 분비되고 혈청에서 발견 될 수 있으며 CD4 T 세포를 결장 LP로 모집하는 화학 유인 제 역할을합니다 .91 추가로, RELM- β는 감염 동안 IL-22 생성을 지원하여 조직 복구 및 복원을 촉진하는데, 이는 RELM-β가 병원체 감염을 해결하는 데 도움이되는 사이토 카인 및 케모카인과 유사한 여러 기능을 수행 할 수 있음을 나타냅니다. 또 다른 GC 제품인 trefoil factor 3, TFF3는 염증을 해결하는 데 중요하며, 조직 복구 및 복원 과정을 돕고, 76,92 TLR2 자극을 통해 미생물 감지에 의해 TFF3 생성이 촉발 될 수 있습니다 .93 장내 GC가 생체 내 면역 반응 동안 사이토 카인을 분비하는지 확인하기 위해, GC는 IL13, IL18, IL15, IL6, IL7, IL17 및 IL25와 같은 다양한 사이토 카인에 대한 mRNA를 발현하고, 케 모킨 eotaxin, CCL6, CCL20, CCL9 (MIP1γ), 37,85,94 후자는 APC를 상피로 유인하는 것으로 나타났습니다 .95 따라서 용해성 인자의 분비를 통해 GC는 면역 반응을 형성하고 제어하는 데 도움이됩니다.
점막 표면이 GAP를 형성합니까?
장 GC는 점액 분비를 통한 항원 노출을 조절하여 장벽, 내강 항원 전달 및 상피 밑에있는 APC와의 상호 작용을 유지함으로써 면역 반응을 제어합니다. 이러한 기능 중 일부는 다른 점막 표면의 GC에서 관찰되었습니다. 그러나 다른 점막 표면의 GC가 GAP를 형성하고 APC에 항원을 전달할 수있는 능력이 있는지는 아직 밝혀지지 않았습니다.아직 탐구되지 않았지만 장내 GC와 다른 점막 표면의 GC간에 공유되는 특성을 바탕으로 GAP 기능이 다른 부위에 존재할 수 있다고 추측하는 것은 흥미 롭습니다. 위장관의 GAP 형성은기도 상피 및 결막에서 GC가 공유하는 특징 인 복합 exocytosis를 통한 분비와 관련이 있습니다. 더욱이, 이들 표면에서 화합물 엑소 사이토 시스를 유도하는 자극은 장내 GC에서 화합물 엑소 사이토 시스를 유도하는 것과 유사하다 .4,96,97 더욱 흥미롭게도, 결막 GC에서 화합물 엑소 사이토 시스 및 분비는 EGFR 인산화, 97,98,99 및 TLR에 의해 조절된다. 기도 GC의 활성화는 EGFR transactivation으로 이어집니다. 이는 장의 GAP를 조절하는 경로가 다른 점막 표면의 GC에 존재하고 기능적임을 나타냅니다.
간단한 원주 형 장 상피는 내강 전달에 적합합니다. 이는 단일 세포가 내강에 접근 할 수있게하고 LP의 APC에 접근하여 GC가 내강 항원을 APC에 직접 흡수하여 전달할 수 있도록합니다. 안구 상피의 결막은 또한 단순한 원주 상피이며 결막 GC와 APC 사이의 상호 작용이 설명되어 있으며 101 이는이 점막 표면에서 APC 로의 GC 매개 항원 전달이 발생할 수도 있음을 시사합니다. 장과 유사하게, 결막에서 GC의 손실 또는 손상된 뮤신 분비는 내성을 유지하는 데있어서 결막 GC의 역할과 일치하는 염증 반응을 일으킨다. 흥미롭게도, 안구 GC는 TGFβ2를 분비하고 TGFβ2를 활성화하는 데 필요한 CD36을 발현합니다 .101 추가 안구 GC는 APC에 관용성 표현형을 각인 할 수 있으며, 이는 결막의 GC가 항원을 전달하면서 APC에 관용성 표현형을 각인 할 수 있음을 나타냅니다. 더욱이 결막에는 공생 식물상이 포함되어 있습니다 .104 및 장 GC와 유사하게 결막 GC는 미생물 자극에 반응합니다 .105 또한 장 GC와 결막 GC가 면역 반응에서 평행 한 역할을 할 수 있음을 시사합니다.
단순한 원주 상피가 아닌 상부기도의 상피는 위층 화 된 상피로, 상피 세포의 핵이 같은 평면에 정렬되어 있지 않지만 모든 상피 세포가 기저막과 접촉하여 루멘과 접촉 할 수 있습니다. .106 따라서, 위층 화 된 상피는 여전히 상부기도의 GC가 항원 전달을 위해 기저막 아래의 내강과 면역 세포에 접근 할 수 있도록 허용 할 수 있습니다. 더욱이, APC는 상기도 상피와 밀접하게 접촉하고, 107 GC의 증가 된 분화는기도 상피에 APC의 모집으로 이어진다 .108 이는 GC의 존재가 상호 작용 및 항원 전달을 촉진하는 APC를 모집 할 수 있음을 시사한다. 또한기도 GC는 여러 사이토 카인과 케모카인을 분비하여 면역 세포를 모집하고 흡입 된 항원에 대한 면역 반응을 형성합니다 .108,109,110은 장 GC와 마찬가지로 상부기도 GC가 항원을 APC에 전달하고 면역 반응의 표현형을 지시 할 수 있음을 시사합니다. 장 및 결막과 마찬가지로 폐는 고유하지만 제한적인 미생물 군을 가지고 있습니다 .111 이는 dysbiotic이되고 질병에서 확장되고 병원균을 품고 잠재적 인 위험을 나타낼 수 있습니다 .112,113기도 GC가 미생물 신호에 반응하여 조절 될 가능성을 높입니다. 흡입 된 항원에 대한 면역 반응.
이 리뷰는 항상성을 유지하는 GC의 역할에 초점을 맞추고 있지만 GC가 질병 발병에 기여할 수 있다는 점에 주목할 가치가 있습니다. 잔 세포 증식은 장과 폐 모두에서 Th2 반응의 특징이며 두 기관 모두에서 IL-13에 의해 유도됩니다. 이 과정은 기생충 퇴치 및 점액 분비 증가를 통한기도 보호에 중요합니다 .114,115,116 그러나 점액 생성 증가는 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 발병 원인이기도합니다 .117 증가하는 GC 증가 여부는 알려져 있지 않습니다. 질병 동안 GAP를 형성하고 항원을 전달하는 능력과 이러한 GAP가 항상성 또는 병원성 면역 반응에 기여하는지 여부. 그러나 IL-13에 의한 GC 확장이 Listeria monocytogenes75의 전위를 증가 시켰다는 관찰은 이러한 GC가 GAP 기능을 갖고 질병에 기여할 수 있음을 시사합니다. GC 확장은 종종 활성 감염 또는 질병에 대한 해결의 구성 요소이며,이 동안 시스템이 관용성 반응에 맞지 않을 수 있습니다. GC 확장 중에 GC에서 GAP가 형성되면식이 및 공생 박테리아 항원에 대한 염증 반응을 촉진하는 부적절한 시간 동안 항원 전달이 증가하여 음식 알레르기 또는 대장염이 발생할 수 있습니다.더욱이, GC 기능 장애는 염증성 장 질환, 낭포 성 섬유증, 천식, 대사 장애, 쇼그렌 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환을 포함한 여러 질병과 관련이 있으며 그에 기여하여 GC가 항상 무고한 방관자가 아니며 질병에 적극적으로 참여할 수 있음을 나타냅니다. 병인.
