괴사 성 장염 (NEC)의 정확한 원인은 아직 알려지지 않았지만 연구 결과에 따르면 다 인성이라고합니다. 전 염증성 세포 내 캐스케이드의 활성화에 의해 악화되는 허혈 및 / 또는 재관류 손상이 중요한 역할을 할 수 있습니다. 전염병에 밀집된 사례는 전염성 원인을 암시합니다. 그람 양성균과 그람 음성균, 진균 및 바이러스는 모두 영향을받은 유아로부터 분리되었습니다. 그러나 많은 영아의 배양 결과가 음성입니다.

또한, 영향을받은 아기의 대변 배양에서 분리 된 동일한 유기체도 건강한 아기로부터 분리되었습니다. 동물 모델에서의 광범위한 실험 연구는 장 허혈, 면역 학적 미성숙 및 면역 학적 기능 장애의 상호 작용에 의해 취약해진 장 점막 장벽을 가로 지르는 장내 세균총의 전좌가 질병의 원인에 영향을 미쳐 질병을 퍼 뜨리고 전신 침범을 유발할 수 있음을 시사합니다. 이러한 메커니즘은 모유 수유 영아가 전격 NEC에 대해 갖는 명백한 보호를 설명 할 수 있습니다.

동물 모델 연구 연구는이 질병의 발병 기전을 밝혔습니다. 촉발 메커니즘에 관계없이, 결과적인 결과는 장 조직의 심각한 염증, 염증 매개체 (예 : 류코트리엔, 종양 괴사 인자, 혈소판 활성화 인자) 및 관내 담즙산의 방출, 세포 성장 인자의 하향 조절입니다. 이는 다양한 정도의 장 손상을 초래합니다.

비정상적인 장내 세균총

건강한 개인의 장 환경은 비피더스 균이 우세한 특징이 있습니다. 이러한 집락화는 장 내강에 모유의 성분 인 올리고 프룩 토스가 존재함으로써 강화됩니다. oligofructose없이 분유 수유를하는 유아는 클로 스트 리듐 유기체가 우세한 것으로 알려져 있습니다.

전염성 유기체가 발달에 중요한 역할을하는 것으로 오랫동안 생각되어 왔습니다. NEC의 경우이 역할에 대한 세부 사항은 계속해서 파악하기 어렵습니다. 박테리아 감염이 NEC에서 1 차 유발 역할을하는지 또는 초기 장 점막 손상이 2 차 박테리아 침입을 허용하는지 여부는 명확하지 않습니다. 질병의 연속을 시작하는 병원성 유기체에 의한 직접적인 “감염”입니까, 아니면 더 복잡합니까? 환자의 30 %에서 양성 혈액 배양이 발견됩니다. 가장 일반적으로 확인 된 유기체는 대장균과 Klebsiella pneumoniae입니다. Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, S epidermidis, Enterococcus 종, Clostridium perfringens 및 Pseudomonas aeruginosa도 확인되었습니다.

그러나 최근 연구는 개별 종보다는 오히려 초점을 맞추고 있습니다. 위험 인자로서 조기 장내 미생물 군유 전체의 역할. 만삭 영아와는 달리, 조숙 한 장은 제한된 수의 박테리아 종으로 식민지화되며, 대부분은 감마 프로 테오 박테리아 클래스의 그람 음성 유기체입니다. “부적절한 집락화”또는 “생존 불 균증”이라고 불리는이 종류의 박테리아는 동물 모델에서 단쇄 지방산 및 기타 생리 활성 물질을 생성하여 상피 세포의 건강과 완전성에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 이러한 매개체가 미성숙 한 장에 어떤 영향을 미치는지 계속해서 탐구합니다. 이러한 조사는 모유를 먹인 영아 (모유를 먹지 않음)를 보인 관찰 연구에 의해 더욱 뒷받침되었으며, 완전 장내 수유로 더 빨리 진행된 영아는 다른 사람에 비해 NEC 발병 가능성이 낮습니다.

E coli, Klebsiella 종, Enterobacter cloacae, P aeruginosa, Salmonella 종, S 표피, C perfringens, C difficile 및 C butyricum은 일반적으로 대변 배양에서 자랍니다. Klebsiella 종, 대장균, S 표피 및 효모는 복막 배양에서 가장 일반적으로 확인됩니다. 곰팡이 감염은 변형 된 숙주 장 방어 시스템이있는 경우 기회 감염으로 간주됩니다.

특히 보호 역할로서 새로운 기회 및 병리 박테리아가 확인되고 분류되고 있습니다. probiotics의 설명은 계속됩니다. Cronobacter 종 (이전에는 Enterobacter sakazakii라고 함)과 같은 유기체로 오염 된 유아용 조제 분유는 조제 분유 나 박테리아가 질병에 연루되어 있는지 또는 반대로 모유 나 박테리아가 보호 해 주는지에 대한 그림을 더욱 복잡하게합니다.

산발적 사례 이후 한 보육원에서 단기간에 전염병 또는 사례 군집을 관찰하면 NEC에서 전염성 유기체의 핵심 역할이 뒷받침됩니다. 보육원은 이러한 발병과 관련하여 급성 위장 (GI) 질환을 경험하는 것으로 알려져 있으며, 이에 따라 감염 통제 조치 기관은 NEC의 비율을 감소 시켰습니다.

Staphylococcus aureus와 Escherichia coli로 군집 된 쥐 새끼는 내장에 다양한 박테리아 종이있는 새끼에 비해 괴사 성 장염의 발생률과 중증도가 증가했습니다. 장 점막 막 횡단 단백질의 유료 수용체 신호 전달은 염증 반응을 매개하는 특정 박테리아 리간드의 결합에 의해 달성됩니다. 장내 세균 환경의 특성은 유료 수용체 신호를 통해 장 염증의 상향 조절 또는 하향 조절에 역할을하는 것으로 생각됩니다.

많은 미숙아가 빈번하게 수신합니다. 광범위한 항균제에 노출되어 장내 세균 환경을 더욱 변화시킵니다. 숙주 분자 및 면역 요인의 역할과 함께 건강한 미숙아뿐만 아니라 영향을받은 미숙아의 장내 미생물 군집 게놈 시퀀싱의 발전은이 파괴적인 상태의 다 인성 원인에 대한 답변보다 더 많은 질문을 계속 제기하고 있습니다.

NEC가 병원성 식물상의 장 식민지화와 관련이 있다는 사실은 생리적 식물상의 투여가 NEC 발생률을 감소 시킨다는 발견에 의해 뒷받침됩니다. 모유의 보호 효과는 부분적으로 장 환경을 어떻게 든 복구하는 락토 바실러스 종의 전달과 관련이있는 것으로 생각됩니다. Blackwood 등의 연구는 메커니즘이 더 우아함을 시사합니다. 시험관 내 및 생체 내 모델 모두 L rhamnosus 및 L plantarum probiotics를 먹인 쥐 새끼에서 향상된 장 무결성을 보여주었습니다. 모세관 밀착 접합을 증가시킴으로써, 시험 된 동물은 알려진 세포 독소에 감염되었을 때 대조군 동물에 비해 장 손상을 덜 경험했습니다.

장 허혈

역학적으로, 일부는 태반 혈류 저하 (예 : 산모 고혈압, 자간전증, 코카인 노출)로 표시되는 자궁 내 환경에 노출 된 영아를 지적했습니다. ) NEC 발생률이 증가합니다. 마찬가지로, 동맥관 특허증 또는 선천성 심장 질환 (모두 NEC의 위험 인자로 간주 됨) 환자에서 발견되는 것처럼 출생 후 전신 혈류가 감소한 영아도 발생률이 증가합니다. 특허 동맥관이있는 영아는 약리학 적 폐쇄를 시도 할 경우 NEC 발병 위험이 특히 높습니다.

선천성 심장 질환 환자의 NEC 결과와 NEC 결과를 비교 한 후 향적 분석 선천성 심장병이없는 환자; 이 연구는 심장 질환 환자에서 개선 된 결과를 보여주었습니다. 이 다소 반 직관적 인 발견은 NEC의 기본이되는 다 인성 병태 생리학을 더욱 강조합니다.

유도 된 장 허혈의 동물 모델은 NEC의 발달에서 중요한 역할을 확인했습니다. 병리학 적으로 허혈은 PAF, TNF-a, 보체, 프로스타글란딘 및 C4 및 인터루킨 18 (IL-18)과 같은 류코트리엔과 같은 매개체와 함께 전 염증성 캐스케이드의 활성화를 초래하는 국소 염증 반응을 유도합니다. NEC의 최종 임상 발생에서 아마도 산전 염증의 잠재적 인 역할은 산전 임상 및 / 또는 조직 학적 맥락막 양 막염과 후속 NEC 사이에 강한 상관 관계를 보여주는 증거에 대한 최근의 체계적인 검토에 의해 더욱 뒷받침됩니다.

간담도 세포 접합 무결성의 변화는 이러한 전 염증 물질과 담즙산이 장 내강으로 누출되어 장 손상을 증가시킵니다. 표피 성장 인자 (EGF), 변형 성장 인자 β1 (TGF-β1) 및 에리트로 포이 에틴과 같은 세포 보호 메커니즘은 하향 조절되어 유아의 보호 반응을 일으키는 능력을 더욱 손상시킵니다. 이후의 노르 에피네프린 방출 및 혈관 수축은 비장을 유발합니다. 허혈, 재관류 손상이 뒤 따릅니다.

장 괴사는 점막 장벽을 파괴하여 박테리아의 전위와 박테리아 내 독소가 손상된 조직으로 이동하도록합니다. 그런 다음 내 독소는 시너지 적으로 상호 작용합니다. 염증 반응을 증폭시키기 위해 PAF 및 기타 여러 가지 전 염증 분자와 함께.

활성화 된 백혈구와 장 상피 xanthine oxidase는 활성 산소 종을 생성하여 추가 조직 손상 및 세포를 유발할 수 있습니다. 동물 모델에서 PAF 억제제의 실험적 투여는 장 점막 손상을 완화하는 것으로 나타나지 않았습니다. 다른 많은 염증 조절 인자 반응은 전격 괴사 성 장염으로 인한 이환율과 사망률을 완화 또는 예방하기 위해 동물 모델과 시험관 내에서 모두 연구되고 있습니다.

장 점막 미성숙

NEC는 주로 미숙아의 질병입니다. NEC가있는 영아의 약 5-25 %가 만삭으로 태어나지 만 연구에 따르면 재태 연령이 증가함에 따라 NEC 위험이 현저하게 감소하는 것으로 나타났습니다.이 발견은 GI 시스템의 성숙이 NEC의 발달에 중요한 역할을한다는 것을 시사합니다.

미숙아는 장의 완전성을 손상시키는 수많은 신체적 및 면역 학적 장애가 있습니다. 위산과 펩신 생산은 생후 첫 달 동안 감소합니다. 췌장 외분비 부족은 트립 시노 겐을 트립신으로 전환시켜 장 독소의 가수 분해를 허용하는 효소 인 엔테로 키나아제의 낮은 수준과 관련이 있습니다. 미성숙 한 잔 세포의 점액 분비가 감소합니다. 장 운동성이 손상되고 연동 활동이 제대로 조정되지 않습니다. 마지막으로, 분비 성 면역 글로불린 A (IgA)는 모유를 먹지 않은 미숙아의 장에 결핍되어 있습니다.

미숙아의 경우 점막 세포 미성숙 및 성숙한 항산화 제의 부재 메커니즘은 점막 장벽을 손상에 더 취약하게 만들 수 있습니다. 장내 조절 T 세포 응집체는 내강 병원체에 대한 1 차 방어 수단이며 미숙아에게는 없거나 부족한 작은 림프구 응집체의 수집에 의해 유도 될 수 있습니다.

실험적이고 역학적 인 연구에 따르면 모유를 먹으면 보호 효과가 있다고합니다. 그러나 저온 살균 된 모유를 기증하는 것은 보호 효과가 없습니다. 모유에는 분비 성 면역 글로불린 A (IgA)가 포함되어 있으며, 이는 장 내강 세포에 결합하여 세균성 벽간 전위를 금지합니다. IL-10, EGF, TGF-β1 및 에리트로 포이 에틴과 같은 모유의 다른 성분도 염증 반응을 매개하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. Oligofructose는 bifidobacteria의 복제를 촉진하고 유당 발효 유기체와의 집락을 억제합니다.

인유에는 PAF를 대사하는 PAF 아세틸 하이드 롤라 아제가 포함되어있는 것으로 밝혀졌습니다. 조산 모유는 만삭 분만 여성으로부터 채취 한 모유보다 PAF 아세틸 하이드 롤라 아제 활성이 더 높습니다 (한 연구에서 5 배 이상).

초기 장내 수유의 시작은 NEC와 관련이 있으며, 이는 부분적으로 수유하지 않은 영아가 NEC를 거의 발생하지 않는다는 관찰에 의해 촉발되었습니다. 일부 시리즈에서는 급식량이 감소 할 때 NEC 비율이 감소한다고보고했지만, 64 개의 신생아 중환자 실 데이터를 포함하는보다 최근의 다기관 일치 사례 대조 연구 (EPIFLORE : 식물의 역학 연구)에서는 그 반대가보고되었습니다. 앞서, Book et al은 전향 적 무작위 시험에서 고 삼투압 원소 분유를 먹인 조산아가 분유를 먹인 사람들과 비교했을 때 NEC 발달이 크게 증가했음을 발견했습니다. 수유와 NEC 사이의 복잡한 관계는 NEC가 충진 적혈구 (RBC) 수혈을받는 영아, 특히 장내 수유중인 영아에서 발생할 가능성이 훨씬 더 높다는 인식으로 인해 더욱 혼란스러워집니다. 초 저체중 출생아의 모든 NEC 사례의 최대 1/3이 적혈구 수혈 후 24-48 시간 이내에 발생할 수 있으며, 가장 심각한 빈혈을 수혈 한 영아에서 잠재적으로 가장 높은 위험이 있습니다.

선천적 유전 적 소인

쌍둥이 연구는 NEC에 대한 감수성이 유전 적 요소에 의해 영향을받을 수 있음을 시사했습니다. 증상을 나타내는 미묘하고 비특이적 인 특성이 빈번하기 때문에 괴사 성 장염 발병 위험이 높은 영아에 대한 바이오 마커를 식별하면 이환율과 사망률에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다.

동물 모델 박테리아 항원에 대한 선천적 면역 반응에 부정적인 영향을 미치는 단일 염기 다형성 (SNP)에 초점을 맞췄습니다. 카르 바 모일-포스페이트 합성 효소 I (아르기닌 생산을위한 속도 제한 효소)를 암호화하는 유전자에서 발견 된 이러한 SNP 중 하나는 NEC의 위험 증가와 관련이있는 것으로보고되었습니다.

184 명의 신생아를 대상으로 한 최근 연구에 따르면 기능적 SNP IL-6 (rs1800795)과 NEC (6 배 증가) 사이의 연관성과 백인 신생아에서 NEC의 중증도 (III 기 질환의 7 배 증가). TRIM21 (rs660) (발생률 증가)과 TGFβ-1 (rs2241712) (발생률 감소)과 NEC 관련 천공 사이에도 연관성이있었습니다.

다양한 사이토 카인의 고유 한 유전형을 가진 영아는 또한 NEC의 더 높은 빈도와 관련이 있습니다. 내재적, 전염성, 허혈성, 염증성, 의원 성 및 환경 적 요인의 상호 작용을 감안할 때, 전 염증 및 / 또는 항 염증 매개체의 발현 변화가 신생아 감수성 질환에 영향을 미칠 수 있습니다.

약

NEC의 위험 요소로 수많은 약이 관련되어 있습니다. 테오필린 및 아미노필린과 같은 크 산틴 유도체는 장 운동성을 늦추고 요산으로 대사되는 동안 산소 유리기를 생성합니다.특허 동맥관을 치료하는 데 사용되는 인도 메타 신은 비장 혈관 수축을 유발하여 장의 완전성을 손상시킬 수 있습니다. 미숙아 망막증 치료에 사용되는 비타민 E는 백혈구 기능을 손상시키는 것으로 알려져 있으며 NEC와 관련이 있습니다. 위산 분비 억제제는 장 환경의 pH를 변경하여 장내 세균총에 영향을 미칩니다. 메타 분석을 포함한 여러 최근 연구에서 위 제산제에 노출 된 영아에서 NEC 발생률이 더 높은 것으로 확인되었습니다.

다기관의 전향 적 관찰 연구 결과에 따르면 초 저체중 출생아의 라니티딘 치료는 감염 위험 증가와 관련이 있으며 NEC 및 훨씬 더 높은 사망률.

대부분의 미숙아는 다양한 산과 적응증을 위해 산모에게 투여되는 황산 마그네슘 (MgSO4)에 자궁 내에서 노출됩니다. 극도로 미숙아에 대한 MgSO4의 신경 보호 효과가 그 사용을 더욱 증가 시켰음을 시사하는 데이터가 존재하며, 이러한 영아에서 NEC의 위험 증가에 대한 우려를 불러 일으켰습니다. 그러나 4,000 명 이상의 미숙아를 대상으로 한 회고전 (2011-2014) 코호트에서 MgSO4 처리 된 영아 (n = 2,055)에서 NEC 위험에 대한 승산 비 차이는 노출되지 않은 영아 (n = 2,300)와 비교되지 않았습니다. ).