만성 빈혈의 선호되는 초기 요법 신장 질환 (CKD)은 적혈구 생성 촉진제 (ESA)의 사용입니다. 미국에서 사용할 수있는 ESA에는 epoetin alfa 및 darbepoetin alfa (Aranesp)가 포함됩니다.

미국 식품의 약국 (FDA)은 임상의에게 CKD 환자를위한 ESA 치료 시작을 고려하도록 조언합니다. 헤모글로빈 수치가 10g / dL 미만이지만 개별 환자에서 ESA 치료를 시작하기위한 적절한 임계 값이 10g / dL 미만인지 정의하지 않는 경우. 신장 질환 : 글로벌 결과 개선 (KDOGI) 지침은 헤모글로빈 농도가 < 10.0g / dL 인 투석에 의존하지 않는 만성 콩팥 병 환자에서 ESA 치료를 시작할지 여부를 다음 항목에 근거하여 결정하도록 제안합니다. :

• 헤모글로빈 농도 저하율
• 철 요법에 대한 사전 반응
• 수혈이 필요한 위험
• ESA 요법과 관련된 위험
• 빈혈로 인한 증상 유무

ESA 치료에 대한 반응을 평가하기 위해 KDIGO 가이드 라인은 시작 단계에서 적어도 한 달에 한 번씩 헤모글로빈을 측정 할 것을 권장합니다. 유지 단계 동안, 투석 의존성이없는 CKD 환자의 경우 최소 3 개월마다, CKD 5D 환자의 경우 최소 매월 측정하는 것이 좋습니다.

ESA 치료를 받고있는 만성 콩팥 병 환자의 경우 헤모글로빈 수치를 정상으로 높이면 심혈관 결과가 악화 될 수 있습니다. CKD 빈혈 환자에서 ESA 요법을 사용한 최적의 헤모글로빈 교정 수준은 2006 년에 발표 된 두 가지 획기적인 시험에서 해결되었습니다. Epoetin Beta를 사용한 조기 빈혈 치료에 의한 심혈관 위험 감소 (CREATE) 연구와 헤모글로빈 교정 및 신장 기능 부전 결과 (합창단) 공부. 둘 다 헤모글로빈 농도의 완전한 교정에 대한 증거를 제공했습니다 (즉, 최소 13g / dL).

2007 년 3 월 CREATE 및 CHOIR 연구 결과, FDA는 에포 에틴 알파 및 다 베포 에틴 알파 라벨링에 블랙 박스 경고를 추가하여 이러한 ESA를 12g / dL 이상의 표적 헤모글로빈을 달성하기 위해 투여했을 때 심각한 심혈관 질환 및 사망 위험을 증가시킬 수 있음을 강조했습니다. 2007 년 11 월 FDA는 “ESA를 사용하여 10g / dL에서 12g / dL 사이의 헤모글로빈 수치를 유지해야합니다. 만성 신부전 환자에서 헤모글로빈 수치를 높게 유지하면 사망 위험이 증가하고 다음과 같은 심각한 심혈관 반응이 발생할 수 있습니다. 뇌졸중, 심장 마비 또는 심부전으로. ”

2011 년 FDA는 ESA 치료에서 헤모글로빈 수준의 목표 범위 개념을 포기했습니다. 대신 FDA는 각 환자에 대한 적혈구 수혈의 필요성을 줄이기에 충분한 최소 용량의 ESA를 사용하고 용량을 적절하게 조정할 것을 권장했습니다.

2012 KDIGO 가이드 라인은 일반적으로 성인 만성 콩팥 병 환자의 헤모글로빈 수치를 11.5 g / dL 이상으로 유지해서는 안됩니다. 일부 환자는 11.5g / dL (115g / l) 이상의 헤모글로빈 농도에서 삶의 질이 향상 될 수 있으며 위험을 감수 할 준비가되어 있지만 헤모글로빈은 13g / dL를 초과해서는 안됩니다. 이러한 목표는 사망률 감소 및 입원 빈도 감소와 관련이 있습니다.

ESA 요법을받는 소아 만성 콩팥 병 환자에서 KDIGO 지침은 헤모글로빈 농도가 11.0 ~ 12.0g 범위임을 제안합니다. / dL. 그러나 가이드 라인에 대한 National Kidney Foundation–Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI)의 논평은 다중 투여 조정의 필요성을 피하기 위해 11-13 g / dL 범위를 권장합니다.

CHOIR 연구의 사후 분석에 따르면 높은 헤모글로빈 표적은 동시 흡연으로 인해 증가하는 CKD 진행 위험이 더 커질 수 있습니다. Aranesp® Therapy (TREAT)로 심혈관 질환을 감소시키기위한 시험은 만성 신장 질환의 빈혈 관리에 표적 기반 전략의 사용에 대한 우려를 제기하는 두 가지 보고서를 작성했습니다. 제 2 형 멜리 투스 당뇨병, CKD 및 중등도 빈혈 환자를 대상으로 실시한 초기 보고서에서는 뇌졸중 위험이 증가하고 darbepoetin 알파로 인한 사망 또는 심혈관 또는 신장 사건의 위험이 감소하지 않음을 나타 냈습니다.

두 번째 보고서는 초기 조혈 반응이 좋지 않은 환자에서 목표 헤모글로빈 수치를 충족하기 위해 darbepoetin 알파의 용량을 늘 렸을 때 사망 또는 심혈관 질환의 위험이 증가했다고 언급했습니다. (만성 질환의 빈혈 및 만성 콩팥 병 합병증에서 심혈관 질환 참조.)

2016 년에 발표 된 체계적인 검토 및 메타 분석에 따르면 더 높은 헤모글로빈 표적을 얻기위한 빈혈의 ESA 치료가 건강 관련 삶의 질에 중요한 차이를 가져 오지 않는다는 사실을 발견했습니다. CKD 환자.

2 형 당뇨병과 3-4 기 CKD 환자를 대상으로 실시한 두 헤모글로빈 수치의 NEPHRODIAB2 전향 적 무작위 제어 개방형 실험 결과, ESA 치료로 정상 범위 (13-14 g / dL) 로의 헤모글로빈은 안전했지만 신장 기능 저하를 현저히 늦추지 않고 치료 비용을 증가시키지 않았습니다.

Methoxy 폴리에틸렌 글리콜-에포 에틴 베타 (Mircera)는 연속 에리스로포이에틴 수용체 활성화 제 (CERA)의 새로운 범주에 속하는 3 세대 페 길화 에포 에틴 (PEG-EPO) 베타입니다. CKD의 빈혈 치료를 위해 2007 년 FDA 승인을 받았습니다. 3 상 시험에서 메 톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포 에틴 베타를 2 ~ 4 주마다 투여했으며 두 요법 모두 헤모글로빈 목표를 달성했습니다. 이 약제의 단점은 순수 적혈구 무형성증 (PRCA) 가능성에 대한 우려입니다. 또한 2009 년 FDA는 여러 Amgen 특허 침해로 인해 Roche의 메 톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포 에틴 베타 마케팅에 대한 2008 년 금지 명령을지지했습니다.

MIRcerA CLinical에서 빈혈이있는 CKD 환자의 신장 생존에 대한 증거 (MIRACLE-CKD) 연구, CERA로 치료받은 2851 명의 비 투석 의존 일본인 환자를 대상으로 한 다기관 전향 적 관찰 연구, ≥11g의 헤모글로빈 농도를 달성 한 환자에서 신장 결과가 우수했습니다. 치료 12 주차까지 / dL. ≥11g / dL 그룹 환자의 신장 생존율은 51.47 %로 < 11g / dL 그룹의 37.57 %보다 상당히 높았습니다 (P < 0.0001).

Peginesatide (Hematide)는 에리트로 포이 에틴 수용체에 결합하여 세포 내 신호 전달 경로를 활성화하는 페 길화 된 펩타이드 ESA (에리스로포이에틴 모방 체라고도 함)입니다. 이 약제는 2012 년 3 월 미국에서 만성 콩팥 병의 빈혈 치료 용으로 승인되었지만 사망자를 포함한 심각한 과민증에 대한 시판 후보고에 따라 2013 년 2 월에 중단되었습니다.

신장 이식 수혜자의 빈혈 교정 및 이식 환자의 신부전 진행은 헤모글로빈 값을 13g / dL 이상으로 수정하면 만성 동종 이식 신 병증의 진행이 감소한다는 사실을 발견했습니다. . 심혈관 사건의 증가는 발견되지 않았습니다.

CKD의 빈혈에서 ESA 사용에 대한 연구와 FDA 조치에 따라 임상 실무가 변경되었습니다. 2006 년과 2015 년 사이에 미국의 만성 콩팥 병 환자는 ESA 치료를받을 가능성이 점점 줄어들고 철분 보충제와 수혈을받을 가능성이 높아졌습니다.

ESA의 부작용

ESA를 사용한 장기 치료는 전신 혈압 상승 및 발작 발생과 관련이 있습니다. 고혈압은 ESA의 정맥 내 사용의 일반적인 부작용으로 문서화되었습니다. 이러한 이유로, 이러한 약제를 투여받은 환자의 혈압은 항상 면밀히 모니터링되어야합니다. 가정 된 메커니즘은 노르 에피네프린 (혈관 수축) 효과에 대한 과민 반응과 산화 질소 (혈관 확장) 효과에 대한 저 반응으로 이어지는 엔도 텔린과 프로 엔 도텔 린 사이의 불균형으로 여겨집니다.

“항에 포 에틴 항체”를 중화하는보고는 유럽 코호트에서 PRCA의 비정상적인 발생과 관련이 있지만,이 발견은 미국과 유럽간에 판매되는 ESA의 면역 원성의 차이에 기인합니다.

ESA 저항성

ESA 저항성의 작업 정의는 ESA 150 단위 / kg 이상이 주당 최소 3 회 이상 또는 이전 축사에 대한 갑작스러운 반응 내화에 대한 요구 사항입니다. 헤모글로빈 수치가 목표 수치 이하로 떨어질 수있는 유지 용량.

ESA 내성의 가장 흔한 원인은 철분 결핍입니다. 따라서 ESA 처리 중에 철 저장량이 적절해야합니다. ESA 내성의 두 번째로 흔한 원인은 만성 감염 / 염증 상태이며, 이러한 내성은 염증성 사이토 카인 (예 : IL-1)에 기인합니다.

기타 덜 흔한 원인 ESA 내성에는 부갑상선 기능 항진증 (기전이 골수 섬유증과 관련이있는 것으로 보임)과 심각한 영양 실조가 포함됩니다.

철의 역할

설명 된대로 위에서 철분 결핍은 ESA 저항성의 가장 일반적인 확인 가능한 원인입니다. 철분 결핍을 평가하기위한 가장 중요한 두 가지 검사는 트랜스페린 포화도 (TSAT)와 혈청 페리틴입니다.

이러한 검사의 중요성은 철분 결핍 빈혈의 진단이 정말 간단하지 않다는 사실에 있습니다. 가능한 원인은 불충분 한 철분 저장 (절대 철분 결핍)과 망상 내피 조직에 의해 저장된 철분의 방출이 불충분하여 적혈구 생성 (기능성 철 결핍)에 사용할 수있는 철분이 너무 적습니다.

CKD의 빈혈은 주로 기능성 철분 결핍을 수반하는 경향이 있습니다. 전통적으로 이는 TSAT가 20 % 미만이고 페리틴 수준이 100ng / mL 미만인 특징이 있습니다. 그러나 이러한 컷오프가 철분 결핍을 감지하는 데 민감하지 않을 수 있다는 증거가 있습니다. Stancu 등이 100 명의 만성 콩팥 병 환자 (3 ~ 5 단계)를 대상으로 한 연구에서 이러한 지표는 환자의 17 %가 철분 결핍으로 확인되었지만 골수 철 염색으로 48 %가 철분 결핍으로 나타났습니다. 따라서 철 요법은 헤모글로빈 농도를 증가 시키거나 ESA 용량을 감소시킬 가능성이 있기 때문에 TSAT가 30 % 이하인 만성 콩팥 병 환자에서 철 요법을 고려해야합니다.

임상 인은 페리틴 수치가 낮 으면 절대 철분 결핍에 대한 특이성이 높지만 페리틴은 만성 감염 상태에서 상승 할 수있는 급성기 반응물이거나 염증. 따라서 페리틴 상승이 반드시 철 저장 적정성 또는 과부하를 의미하지는 않습니다. KDIGO 가이드 라인은 TSAT ≤30 % 인 만성 콩팥 병 환자에서 혈청 페리틴이 ≤500ng / ml 인 경우 철분 보충 시험을 권장합니다. 현재 지침은 페리틴이 500ng / mL 이상일 때 철 제품 사용을 금지하도록 권장하고 있습니다.

현재 다양한 새로운 잠재적 인 철 상태 마커가 개발 중이며 실험이 진행 중입니다. 신체 전체의 철분 이동에 관여 할 수있는 모든 구성 요소를 식별합니다. 이러한 마커 중 하나는 내인성 항균 펩티드 인 헵시 딘입니다. 만성 질환의 빈혈 병인에서 헵시 딘의 가능한 중심 역할은 수많은 출판물의 주제였습니다.

만성 질환 또는 CKD의 빈혈 치료에 큰 가능성을 지닌 일부 새로운 약제가 있습니다. 이들 중 일부는 FDA의 승인을 받았으며 다른 일부는 임상 시험을 진행 중입니다.

2015 년 1 월 FDA는 가용성 철 대체 요법 인 피로 인산 철 (Triferic)을 승인했습니다. 혈액 투석액에 추가됩니다. 승인은 수용성 피로 인산 제 2 철이 ESA를 절약한다는 PRIME 연구를 기반으로합니다. 환자 (n = 103)는 투석액 또는 표준 투석액에 피로 인산 제 2 철을 투여하도록 무작위 배정되었습니다. 연구원들은 제 2 철 피로 인산이 헤모글로빈을 유지하고 페리틴을 증가시키지 않고 일반 투석액에 비해 ESA의 사용을 37.1 % 감소시킬 수 있음을 발견했습니다.

Triferic은 액체 중탄산염과 함께 투여하도록 설계된 투석액입니다. Triferic AVNU (제 2 철 피로 인산염 시트 레이트)는 직접 정맥 주사 (IV) 주입을 위해 설계되었습니다. 2020 년 3 월, FDA는 혈액 투석 의존성 CKD (HDD-CKD)를 가진 성인의 헤모글로빈을 유지하기 위해 철 대체 용 IV 제제를 승인했습니다.

HDD 환자에서 피로 인산 철의 효능 -CKD는 2 개의 무작위, 단일 맹검, 위약 대조 임상 시험 (CRUISE 1 및 2)에서 확립되었습니다. 두 시험 모두에서 헤모글로빈 농도는 FPC 그룹에서 치료가 끝날 때까지 유지되었지만 위약 그룹에서는 0.4g / dL 감소했습니다. 위약 치료는 FPC 치료보다 망상 적혈구 헤모글로빈 함량 (0.9 pg 대 -0.4 pg), 혈청 페리틴 (-133.1 µg / L 대 -69.7 µg / L)에서 기준선에서 훨씬 더 큰 평균 감소를 가져 왔습니다.

철 보충제가 필요한 만성 콩팥 병 환자의 경우 IV 철이 경구 철보다 지속적으로 더 높은 TSAT 및 페리틴 값을 달성하기 때문에 일반적으로 IV 철이 권장됩니다. IV 철 대체 요법의 예는 다음과 같습니다.

• 철 덱스 트란 복합체 (Dexferrum, INFeD)
• 철 자당 (Venofer)
• Carboxymaltose (Injectafer)
• Ferric gluconate (Ferrlecit)
• Ferumoxytol (Feraheme)

ESA의 새로운 대안

외인성 ESA 관리의 대안은 다음과 같습니다. 신장 및 비 신장 조직에서 내인성 에리트로 포이 에틴 생산을 자극하는 약제. 개발중인 한 종류의 연구용 약제는 프 롤릴 하이드 록 실라 제 (PH) 효소를 억제하여 저산소증 유도 인자 (HIF)를 안정화시키는 데 사용됩니다. HIF는 적혈구 생성 유전자 발현, 철 흡수, 에너지 대사, pH 및 혈관 신생의 주요 조절 자입니다. 이름에서 알 수 있듯이 HIF는 저산소증에 의해 유도됩니다.

HIF-PH 억제제는 골수로의 철 이동을 개선하고 ESA보다 상당히 낮지 만 더 일관된 혈액 에리스로포이에틴 수치를 유도합니다.또한 적혈구 세포에 의한 적혈구 페론 생성을 촉진하여 헵시 딘 간섭을 줄여 철의 활용도를 높입니다. 또한, 이들 약제는 경구 투여의 장점이 있습니다.

현재 4 가지 HIF-PH 억제제 인 roxadustat, vadadustat, daprodustat 및 molidustat가 개발 중입니다. 모두 3 상 시험에 들어갔다. 2 상 시험에서 록 사두 스타트는 복막 투석중인 만성 콩팥 병 환자, 이전에 ESA로 치료받은 사람과 이전에 ESA 치료를받지 않은 사람 모두에서 목표 헤모글로빈 수준을 유지하는 데 잘 견디고 효과적이라는 것을 발견했습니다. 2a 상 시험에서 vadadustat는 3 기 또는 4 기 CKD에 이차적 인 빈혈 환자에서 헤모글로빈 수치를 증가시키고 철분 동원 및 이용에 대한 바이오 마커를 개선했습니다. 투석에 의존하지 않는 환자를 대상으로 한 vadadustat의 3 상 시험이 진행 중입니다.

2019 년에 molidustat의 2 단계 DIALOGUE 1,2 & 4 개 시험이 출시되었습니다. 대화 1과 2는 16 주 동안 다 베포 에틴이나 위약을 투여받은 환자에 비해 몰리 두 스타트를 투여받은 환자에서 헤모글로빈이 증가하는 것으로 나타났습니다. 대화 4는 에포 에틴에 비해 현저한 개선을 보여주지 않았지만 코호트는 작았고 헤모글로빈 수준은 치료 목표 내에서 유지되었습니다. 더 큰 코호트와 함께 추가 3 상 시험이 계획됩니다.

구내 철분 제품

구두 철 제품은 투석을받지 않는 만성 콩팥 병 환자의 철분 결핍 빈혈 관리에도 도움이 될 수 있습니다. 황산 제 1 철은 저렴하지만 다른 경구 용 철 제품 (예 : 카르 보닐 철, 구연산 철)도 사용할 수 있습니다. 구연산 철은 투석시 만성 콩팥 병 환자의 혈청 인 농도를 조절하기위한 경구 인산염 결합제입니다. 또한 CKD가 있고 투석을 받고 있지 않은 철분 결핍 빈혈이있는 성인을 위해 FDA의 승인을 받았습니다.