遺伝率の推定

遺伝率は、遺伝的要因に起因する表現型の変動性の割合として広く定義できます。より高い推定値は、遺伝的変動性が集団内の特定の形質の変動性に大きな影響を与えることを示唆しています。遺伝率分析は、特定の表現型が遺伝的要因によって影響を受けるかどうか、およびその影響が非遺伝的危険因子と比較してどれほど強いかを推定するために何十年も使用されてきました。遺伝率を推定するための多くの技術が存在します。これらは、双子16または家系データ17,18からの表現型情報の使用から、無関係の個人に関するゲノム全体の遺伝子型データに基づいて遺伝率を推定するための最近開発された統計手法にまで及びます。19

特定の形質の遺伝率の推定双子または家族のデータを使用する場合、遺伝子型の特定の測定は必要ありません。むしろ、これらの方法は、関連する個人間で共有される既知の遺伝的差異を利用します。遺伝率分析の背後にある一般的な原則は、互いにより遺伝的に関連している人々は、関心のある表現型に関して互いにより類似しているべきであるということです。睡眠障害のような二元的な特徴については、親戚への再発リスクを測定することができます。つまり、家族が障害と診断された場合、同じ障害を持つ家族のリスクは何ですか？家族におけるこの再発リスクは、一般集団における疾患のリスクと比較して、遺伝率の推定値を与えることができます。遺伝性形質の場合、調べた家族関係が遺伝的に類似しなくなるにつれて、相対再発リスク比は低下するはずです。たとえば、影響を受けた個人の兄弟の再発リスクは、影響を受けた最初のいとこよりも大きいはずです。

家族研究の結果は、家族が同じような環境を共有することが多いという事実によって複雑になっています。一般集団と比較して特定の家族のリスクが高いのは、遺伝的リスク要因の共有、環境リスク要因の共有、またはその2つの組み合わせによるものかどうかを分析するのは難しい場合があります。双生児研究は、双子のペアが多くの共通の環境要因を共有すると想定されているため、共有された遺伝的分散を他の分散の原因から分離するのに役立ちます。双子のペアは同時に生まれ、同じ子宮内環境を共有し、同じ学校に通うことがよくあります。この分散の原因を制御することで、双子の類似点と相違点を遺伝的原因と環境的原因に分けることができます。遺伝率の推定値は、一卵性双生児と二卵性双生児のペアを比較することによって導き出されます。二卵性双生児ペア（遺伝的変異の半分を互いに共有する）と比較した一卵性双生児ペア（遺伝的に同一）間の表現型の類似性の増加は、遺伝率の証拠を提供します。睡眠不足中のパフォーマンス不足の蓄積の遺伝率を確立する最近の出版物に示されているように20、双子のサンプルの遺伝率を評価するために使用できるいくつかの補完的な方法があります。これらの方法について簡単に説明します。

睡眠不足時のパフォーマンスの低下に関して説明したように、双子の遺伝率を推定する3つの方法は、（1）古典的な遺伝率の推定、（2）分散分析（ANOVA）アプローチです。 、および（3）分散成分の確率ベースの推定。これらの各方法は、遺伝率を既存の文献と比較したり、さまざまな仮定を評価したりするのに役立ちます。古典的な遺伝率は、一卵性双生児（ICCMZ）と二卵性双生児（ICCDZ）の双子のペア間のクラス内相関係数（ICC）統計の違いを使用して導き出されます21。これらの値を使用して、遺伝率（h2と表記）はh2 = 2•（ICCMZ − ICCDZ ）。遺伝率の推定に加えて、古典的なアプローチでは、共有される共通の環境分散の推定値を提供することもできます。これは、2•ICCDZ-ICCMZと推定されます。次に、ANOVAアプローチでは、一卵性および二卵性の双子内および双子間ペアの平均二乗推定値の組み合わせを、変動性に関する特定の仮定と組み合わせて使用します（たとえば、総変動性は一卵性双子と二卵性双子で等しい）22,23。 、最尤分散成分アプローチは、モデル固有の共分散行列23-25を使用し、重要なことに、遺伝率の推定に関連する標準誤差とP値の特定のパターンと計算を可能にします。これらの遺伝的伝達モデルには、相加的遺伝的影響（A）、優性遺伝的影響（D）、一般的な環境効果（C）、および固有の個別的影響（E）に関連する要素が含まれます25。たとえば、ACEモデルは相加的遺伝的影響を想定しています。共有環境、および変動性の固有の個々のコンポーネント。異なるモデルを比較することにより、遺伝的遺伝のモードに関する特定の質問を評価することができます。全体として、遺伝率推定の各方法には独自の利点があることがわかります。古典的な方法は計算に対してより単純なアプローチを提供しますが、ANOVAモデルの利点は、双子モデルの有効性に関する特定の仮定を評価できることです。潜在的により複雑ですが、最大尤度分散成分アプローチは、特定の遺伝子伝達モデルに関する情報を提供できます。

この章の後半で説明するように、最近確立された手法では、同時に調べることにより、無関係の個人の遺伝率を推定できます。与えられた形質とすべての遺伝子型の遺伝的多型との関連19,26-28これらの技術は最近使用され、ゲノムワイド関連解析を通じて説明できると予想される変動の量をより正確に捉えるために拡張されました。

特定の形質が遺伝性であることを確立することは、根底にある遺伝的要因が表現型を決定する上で役割を果たすことを強く意味します。多くの睡眠関連障害および中間表現型は、睡眠時間、29-31クロノタイプ、睡眠喪失に対する32-35応答、20むずむず脚症候群（RLS）、36-38不眠症など、過去数十年間に遺伝性であることが示されています。 29,39-41睡眠時随伴症、42閉塞性睡眠時無呼吸症（OSA）、43-49およびOSAの主要な中間特性（頭蓋顔面構造、50上気道軟部組織量51、および低酸素症および高炭酸症に対する換気反応52）。行動特性の中で、最も遺伝性の高いものの1つは、睡眠中の脳波（EEG）のスペクトル特性です53。

遺伝率は、研究に含まれる特定の集団の推定値にすぎません。特定の障害または特性に対する真の遺伝率は1つではありません。代わりに、遺伝率は環境の変化に応じて時間とともに変化する可能性があり、特定の民族グループまたは特定の年齢グループで異なる可能性があります（遺伝率の概念のレビューについては、Visscher et al19を参照してください）。たとえば、青年期の睡眠時間の遺伝率は、高齢者のそれとは異なる可能性があります。人口変動における遺伝子と環境の相対的な重要性は、寿命を通じて変化する可能性があります。したがって、遺伝率の推定値は研究によって大幅に異なる可能性があります。

これらの形質の一部で50％を超える遺伝率の推定値を観察したにもかかわらず、これまでに発見された遺伝的変異は通常、5％未満のオーダーで説明されます。任意の表現型における既知の全体的な変動。この「遺伝率の欠如」の原因を見つけることは現在進行中の研究分野であり、特定の表現型の遺伝率を決定する方法は開発され続けています（レビューについては、1,2,54-56を参照）。効果の小さい多数の一般的なバリアント、効果の大きい複数のまれなバリアント、現在のジェノタイピングプラットフォームでの原因となるバリアントのタグ付けの不十分さ、遺伝子遺伝子と遺伝子環境の相互作用効果、およびその他のタイプの遺伝子バリアント（コピー数バリアントやエピジェネティックなど）最終的に、失われた遺伝率を説明するには、非常に大きなサンプルサイズと、厳密で斬新な分析手法の両方が必要になる可能性があります。