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Il sistema di attivazione reticolare (RAS) o (ARAS per il sistema reticolare ascendente) è un’area del cervello (inclusa la formazione reticolare e le sue connessioni) responsabile della regolazione dell’eccitazione e delle transizioni sonno-veglia.

Storia ed Etimologia

Moruzzi e Magoun hanno studiato per la prima volta i componenti neurali che regolano i meccanismi sonno-veglia del cervello nel 1949. I fisiologi avevano proposto che alcune strutture nel profondo del cervello controllavano la prontezza mentale. In precedenza, si pensava che la veglia dipendesse direttamente dalla trasmissione di stimoli sensoriali afferenti alla corteccia cerebrale.

Magoun ha innanzitutto dimostrato che la stimolazione elettrica diretta di due aree separate del tronco cerebrale di un gatto ha prodotto i diversi eventi elettrocorticali che si trovano nel cervello al risveglio dal sonno: in primo luogo, i percorsi ascendenti somatico e uditivo; secondo, una serie di “relè ascendenti dalla formazione reticolare del tronco encefalico inferiore attraverso il tegmento mesencefalico, il sottalamo e l’ipotalamo alla capsula interna”. Quest’ultimo era di particolare interesse, poiché questa serie di relè non corrispondeva a nessun percorso anatomico noto per la trasduzione del segnale ed è stato coniato il sistema di attivazione reticolare ascendente (RAS).

Successivamente, il significato di questo nuovo identificato Il sistema di ritrasmissione è stato valutato posizionando lesioni nelle porzioni mediale e laterale della parte anteriore del mesencefalo. I gatti con interruzioni mesancepahlic alla RAS sono entrati in un sonno profondo e hanno visualizzato le onde cerebrali corrispondenti. In alternativa, i gatti con interruzioni posizionate in modo simile all’ascensione uditiva e somatica percorsi mostravano sonno e veglia normali e potevano essere risvegliati con stimoli somatici. Poiché questi stimoli esterni sarebbero stati bloccati dalle interruzioni, ciò indicava che la trasmissione ascendente deve viaggiare attraverso la RAS appena scoperta.

Infine, Magoun ha registrato potenziali all’interno della porzione mediale del tronco cerebrale e ha scoperto che gli stimoli uditivi attivano direttamente parti del reticolo sistema di attivazione. Inoltre, la stimolazione a shock singolo del nervo sciatico ha attivato anche la formazione reticolare mediale, l’ipotalamo e il talamo. L’eccitazione del RAS non dipendeva dall’ulteriore propagazione del segnale attraverso i circuiti cerebellari, poiché gli stessi risultati sono stati ottenuti dopo la decerebellazione e la decorticazione. I ricercatori hanno proposto che una colonna di cellule che circondano la formazione reticolare del mesencefalo ricevesse input da tutti i tratti ascendenti del tronco cerebrale e trasmettesse queste afferenze alla corteccia e quindi regolasse la veglia.

Posizione e struttura

Componenti anatomici

La RAS è composta da diversi circuiti neuronali che collegano il tronco cerebrale alla corteccia. Questi percorsi hanno origine nel nucleo reticolare del tronco cerebrale superiore e si proiettano attraverso i relè sinaptici nei nuclei rostrali intralaminari e talamici alla corteccia cerebrale. Di conseguenza, gli individui con lesioni bilaterali dei nuclei intralaminari talamici sono letargici o sonnolenti. Diverse aree tradizionalmente incluse nel RAS sono:

• Formazione reticolare del mesencefalo
• Nucleo mesencefalico (mesencefalo)
• Nucleo intralamino talamico
• Ipotalamo dorsale
• Tegmento

Il RAS è costituito da aree evolutivamente antiche del cervello, che sono cruciali per la sopravvivenza e protette durante i periodi avversi. Di conseguenza, la RAS funziona ancora durante i periodi inibitori di ipnosi.

Neurotrasmettitori

I circuiti neuronali della RAS sono modulati da complesse interazioni tra pochi neurotrasmettitori principali. Il RAS contiene componenti sia colinergici che adrenergici, che mostrano azioni sinergiche e competitive per regolare l’attività talamocorticale e il corrispondente stato comportamentale.

Colinergico

Shute e Lewis hanno prima rivelato la presenza di una componente colinergica della RAS, composta da due vie tegmentali mesopontine ascendenti rostralmente situate tra il mesencefalo e il centro ovale (centro semiovale). Questi percorsi coinvolgono i neuroni colinergici del mesencefalo posteriore, del nucleo peduncolo-pontino (PPN) e del nucleo tegmentale laterodorsale (LDT), che sono attivi durante la veglia e la filtrazione REM.Le proiezioni colinergiche scendono attraverso la formazione reticolare e salgono alla substantia nigra, al proencefalo basale, al talamo e al cervelletto; l’attivazione colinergica nel RAS determina un aumento del rilascio di acetilcolina in queste aree. È stato anche suggerito che il glutammato svolga un ruolo importante nel determinare i modelli di attivazione dei neuroni colinergici tegmentali.

È stato recentemente riportato che porzioni significative di cellule PPN posteriori sono accoppiate elettricamente. Sembra che questo processo possa aiutare a coordinare e migliorare l’attivazione ritmica in grandi popolazioni di cellule. Questa attività unificante può aiutare a facilitare la propagazione del segnale in tutto il RAS e promuovere le transizioni sonno-veglia. Si stima che dal 10 al 15% delle cellule RAS possano essere accoppiate elettricamente.

Adrenergica

La componente adrenergica del sistema di attivazione reticolare è strettamente associata ai neuroni noradrenergici del locus coeruleus . Oltre alle proiezioni noradrenergiche che parallele ai suddetti percorsi colinergici, ci sono anche proiezioni ascendenti direttamente alla corteccia cerebrale e proiezioni discendenti al midollo spinale. A differenza dei neuroni colinergici, i neuroni adrenergici sono attivi durante la veglia e il sonno a onde lente, ma cessano di sparare durante il sonno REM. Inoltre, i neurotrasmettitori adrenergici vengono distrutti molto più lentamente dell’acetilcolina. Questa attività prolungata può spiegare parte della latenza temporale durante i cambiamenti di coscienza.

Lavori più recenti hanno indicato che l’ossido nitrico (NO) messaggero neuronale può anche svolgere un ruolo importante nel modulare l’attività del noradrenergico neuroni nella RAS. La diffusione di NO dai dendriti regola il flusso sanguigno regionale nel talamo, dove le concentrazioni di NO sono elevate durante la veglia e il sonno REM e significativamente inferiori durante il sonno a onde lente. Inoltre, è stato scoperto che le iniezioni di inibitori di NO influenzano il ciclo sonno-veglia e l’eccitazione.

Inoltre, sembra che i neuroni ipocretina / orexina dell’ipotalamo attivino sia i componenti adrenergici che colinergici del RAS e possono coordinare l’attività dell’intero sistema.

Funzione

Regolazione delle transizioni sonno-veglia

La funzione principale della RAS è quella di modificare e potenziare la funzione talamica e corticale come che segue la desincronizzazione dell’elettroencefalogramma (EEG). Ci sono differenze nette nell’attività elettrica del cervello durante i periodi di veglia e sonno: le onde cerebrali a raffica rapida a bassa tensione (desincronizzazione EEG) sono associate alla veglia e al sonno REM (che sono elettrofisiologicamente identici); durante il sonno non REM si trovano onde lente ad alta tensione. In generale, quando i neuroni del relè talamico sono in modalità burst, l’EEG è sincronizzato e quando sono in modalità tonica è desincronizzato. La stimolazione della RAS produce la desincronizzazione EEG sopprimendo le onde corticali lente (0,3–1 Hz), le onde delta (1–4 Hz) e le oscillazioni dell’onda del fuso (11–14 Hz) e promuovendo le oscillazioni della banda gamma (20-40 Hz) .

Il cambiamento fisiologico da uno stato di sonno profondo a veglia è reversibile e mediato dalla RAS. L’influenza inibitoria del cervello è attiva all’inizio del sonno, probabilmente proveniente dall’area preottica (POA) dell’ipotalamo. Durante il sonno, i neuroni nella RAS avranno una frequenza di scarica molto più bassa; al contrario, avranno un livello di attività più elevato durante lo stato di veglia. Pertanto, gli input a bassa frequenza (durante il sonno) dal RAS ai neuroni POA producono un’influenza eccitatoria e livelli di attività più elevati (sveglio) avranno un’influenza inibitoria. Affinché il cervello possa dormire, deve esserci una riduzione dell’attività afferente ascendente che raggiunge la corteccia mediante la soppressione della RAS.

Attenzione

Il sistema di attivazione reticolare aiuta anche a mediare le transizioni da veglia rilassata a periodi di grande attenzione. Vi è un aumento del flusso sanguigno regionale (presumibilmente indicando un aumento della misura dell’attività neuronale) nella formazione reticolare del mesencefalo (MRF) e nei nuclei intralaminari talamici durante le attività che richiedono maggiore vigilanza e attenzione.

Rilevanza clinica

Effetti anestetici

Un’ipotesi intuitiva, proposta per la prima volta da Magoun, è che gli anestetici possano ottenere i loro potenti effetti bloccando reversibilmente la conduzione neurale all’interno del sistema di attivazione reticolare, diminuendo così l’eccitazione generale. Tuttavia, ulteriori ricerche hanno suggerito che la depressione selettiva del RAS potrebbe essere una spiegazione troppo semplicistica per tenere pienamente conto degli effetti anestetici. Questo rimane una delle principali incognite e un punto di contesa tra gli esperti del sistema di attivazione reticolare e certamente necessita di ulteriori ricerche.

Dolore

La stimolazione elettrica diretta del sistema di attivazione reticolare produce risposte dolorose nei gatti ed educa rapporti verbali sul dolore negli esseri umani.Inoltre, l’attivazione reticolare ascendente nei gatti può produrre midriasi, che può derivare da un dolore prolungato. Questi risultati suggeriscono una relazione tra i circuiti RAS e le vie fisiologiche del dolore.

Influenze sullo sviluppo

Ci sono diversi potenziali fattori che possono influenzare negativamente lo sviluppo del sistema di attivazione reticolare:

• Parto pretermine

Indipendentemente dal peso alla nascita o dalle settimane di gestazione, il parto prematuro induce effetti deleteri persistenti su pre-attenzioni (eccitazione e anomalie sonno-veglia), attentivi (tempo di reazione gating) e meccanismi corticali durante lo sviluppo.

• Fumo durante la gravidanza

È noto che l’esposizione prenatale al fumo di sigaretta produce negli esseri umani deficit di eccitazione, attenzione e cognitivi duraturi. Questa esposizione può indurre una sovraregolazione dei recettori nicotinici sulla subunità α4b2 sulle cellule del nucleo pedunculopontino (PPN), con conseguente aumento dell’attività tonica, potenziale di membrana a riposo e corrente cationica attivata dall’iperpolarizzazione. Questi gravi disturbi delle proprietà intrinseche della membrana dei neuroni PPN provocano un aumento dei livelli di deficit di eccitazione e gating sensoriale (dimostrato da una minore abitudine a ripetuti stimoli uditivi). Si ipotizza che questi cambiamenti fisiologici possano intensificare la disregolazione attenzionale più avanti nella vita.

Patologie

Data l’importanza della RAS per la modulazione dei cambiamenti corticali, i disturbi della RAS dovrebbero provocare alterazioni dei cicli sonno-veglia e disturbi dell’eccitazione. Alcune patologie della RAS possono essere attribuite all’età, poiché sembra esserci un calo generale della reattività della RAS con l’avanzare degli anni. I cambiamenti nell’accoppiamento elettrico sono stati suggeriti per tenere conto di alcuni cambiamenti nell’attività RAS: se l’accoppiamento fosse sotto-regolato, ci sarebbe una corrispondente diminuzione nella sincronizzazione ad alta frequenza (banda gamma). Al contrario, l’accoppiamento elettrico sovraregolato aumenterebbe la sincronizzazione dei ritmi veloci che potrebbe portare a un aumento dell’eccitazione e del sonno REM. In particolare, l’interruzione della RAS è stata implicata nei seguenti disturbi:

• Schizofrenia

I pazienti schizofrenici intrattabili hanno un aumento significativo (> 60%) nel numero di neuroni PPN e disfunzione del segnale NO coinvolto nella modulazione dell’output colinergico del RAS.

• Disturbo post-traumatico da stress, morbo di Parkinson, disturbo del comportamento REM

I pazienti con queste sindromi mostrano una diminuzione significativa (> 50%) nel numero di neuroni locus coeruleus (LC), ne risulta una maggiore disinibizione della PPN.

• Narcolessia

C’è una significativa sotto-regolazione della produzione di PPN e una perdita di peptidi di orexina, favorendo l’eccessiva sonnolenza diurna che è caratteristica di questo disturbo.

• Paralisi sopranucleare progressiva (PSP)

La disfunzione della segnalazione di NO è stata implicata nello sviluppo della PSP.

• Depressione, autismo, morbo di Alzheimer, disturbo da deficit di attenzione

Il ruolo esatto della RAS in ciascuno di questi disturbi non è stato ancora identificato. Tuttavia, si prevede che in qualsiasi malattia neurologica o psichiatrica che manifesti disturbi nella regolazione del ciclo di eccitazione e sonno-veglia, ci sarà una corrispondente disregolazione di alcuni elementi della RAS.