Ciò che ogni medico deve sapere:

Una riduzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine viene definita pancitopenia.

La pancitopenia di solito riflette la risposta del midollo osseo a condizioni non ematologiche (ad esempio, infezioni, farmaci, infiammazioni, tumori maligni, cambiamenti nutrizionali). È importante escludere queste condizioni prima di considerare malattie ematologiche molto meno comuni. L’impostazione in cui si verificano i conteggi anomali influenza se il trattamento è necessario prima di individuare la causa (ad esempio, ematocrito (Hct) inferiore al 25% in qualcuno che soffre di angina, o piastrine inferiori a 5.000 in un paziente con melena, ecc.

La maggior parte delle diagnosi vengono effettuate eseguendo un’attenta anamnesi, esame fisico, semplice analisi del sangue e revisione dello striscio di sangue periferico. Accertare la causa sottostante è importante prima di somministrare una terapia specifica.

Quali caratteristiche della presentazione mi guideranno verso le possibili cause e le fasi successive del trattamento:

I segni e i sintomi della pancitopenia sono generalmente direttamente proporzionali al grado di citopenia; i pazienti con pancitopenia lieve sono spesso asintomatici.

Segni e sintomi associati all’anemia

La maggior parte dei pazienti con un’emoglobina superiore a 10 g / dl ha pochi segni e sintomi, specialmente se il l’anemia si è sviluppata gradualmente; la perdita di sangue acuta porta a sintomi più acuti. I seguenti sono segni e sintomi comuni associati all’anemia: affaticamento, mal di testa, dispnea da sforzo, pallore (pelle, congiuntiva, letti ungueali), palpitazioni, debolezza e talvolta angina negli individui più anziani o in quelli con malattia coronarica sottostante.

Segni e sintomi associati alla trombocitopenia

La trombocitopenia raramente produce segni o sintomi fintanto che la conta piastrinica è superiore a 30.000 per microlitro. Le eccezioni includono casi in cui si verifica una disfunzione piastrinica acquisita o primaria concomitante (ad esempio, sindromi mielodisplastiche o somministrazione di agenti antipiastrinici come aspirina, clopidogrel, ecc.). I seguenti sono segni e sintomi comuni attribuibili alla trombocitopenia: epistassi, sanguinamento delle gengive, petecchie (di solito più visibili nelle aree pretibiali e nella faringe posteriore), sanguinamento mestruale abbondante, sanguinamento gastrointestinale, cefalea da sanguinamento intracranico (raro e di solito solo con trombocitopenia grave ).

Segni e sintomi associati alla leucopenia

La leucopenia è solitamente secondaria a una riduzione del numero di neutrofili. La neutropenia che non è indotta da agenti chemioterapici raramente porta a segni o sintomi fino a quando la conta dei neutrofili non scende al di sotto di 300 per microlitro. Segni e sintomi comuni di neutropenia grave includono febbre, brividi e infezioni frequenti. I pazienti con neutropenia grave sono predisposti alle infezioni batteriche e fungine. La neutropenia febbrile rappresenta un’urgenza / emergenza medica e di solito è un’indicazione per il ricovero in ospedale.

Informazioni critiche da ottenere nella storia di un paziente con pancitopenia

È necessario ottenere una storia dettagliata essenziale. Il tempo di insorgenza, l’età del paziente, l’esposizione recente al farmaco o all’ambiente, la storia familiare di citopenie e il contesto in cui si è sviluppata la pancitopenia (ospedaliera rispetto a quella acquisita in comunità) sono tutti fattori importanti per aiutare a focalizzare il work-up e restringere il diagnosi differenziale.

L’ottenimento di precedenti conte ematiche può essere particolarmente utile per determinare se si tratta di un processo acuto, subacuto o cronico. La pancitopenia grave acquisita in comunità, che si sviluppa nell’arco di giorni o settimane, è più sospetta per la leucemia, l’anemia aplastica o l’esposizione a droghe / tossine. In alternativa, la pancitopenia acquisita in comunità che è stata presente per molti mesi o anni è più probabile che sia dovuta a carenze nutrizionali o disturbi ematologici di basso grado (come MDS di basso grado, linfoma di basso grado, ipersplenismo, leucemia linfocitaria granulare di grandi dimensioni, ecc. ,).

La pancitopenia è comune nei pazienti ospedalizzati ed è particolarmente comune nei pazienti con setticemia, nei pazienti nel reparto di terapia intensiva e nei pazienti con grave malattia del fegato. Di solito la pancitopenia in questa popolazione è correlata alla setticemia, alla coagulazione intravascolare disseminata, all’ipersplenismo o ai farmaci.

Anche l’età è una considerazione importante nella diagnosi differenziale della pancitopenia. L’anemia aplastica (sia congenita che acquisita) e le infezioni virali (HIV, virus di Epstein-Barr, Cytomegalovirus) sono più comuni nei bambini e nei giovani adulti; malattie come sindromi mielodisplastiche, leucemia a cellule capellute, leucemia LGL e mielofibrosi sono raramente osservate nei bambini e nei giovani adulti.

Quali studi di laboratorio dovresti ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come dovresti interpretare i risultati?

L’elaborazione della pancitopenia dovrebbe iniziare con:

• un esame emocromocitometrico completo (CBC) con differenziale

• una conta dei reticolociti

• un pannello metabolico completo

• un’attenta revisione dello striscio di sangue periferico

• B12 e analisi dei folati dei globuli rossi

L’importanza di esaminare lo striscio di sangue periferico con un ematologo o patologo esperto non può essere eccessiva sottolineato.

La pancitopenia acuta in un paziente senza un’evidente eziologia dall’anamnesi è quasi sempre un’indicazione per un aspirato e una biopsia del midollo osseo. I test per l’HIV e altre malattie virali (EBV, CMV, ecc.) Dovrebbero essere presi in considerazione nei pazienti a rischio.

Informazioni acquisite dallo striscio periferico: importanti indizi dalla morfologia dei globuli rossi e delle piastrine possono essere persi un paziente che è stato trasfuso quindi è meglio, se possibile, rivedere lo striscio periferico prima della trasfusione.

Anomalie dei globuli rossi

La macrocitosi è comune nelle malattie del fegato, carenza di vitamina B12, folato deficit e disturbi congeniti e acquisiti del midollo osseo (ad esempio, anemia aplastica, emoglobinuria parossistica notturna, MDS). I globuli rossi nucleati nello striscio periferico suggeriscono un processo mieloftisico, mielofibrosi o altri disturbi del midollo infiltrante.

Anomalie dei globuli bianchi

I blasti periferici sono un’indicazione per una biopsia del midollo osseo e di solito significano la presenza di leucemia, MDS o altre malattie del midollo infiltrativo. La presenza di grandi linfociti granulari dovrebbe portare al sospetto di una malattia virale o di leucemia LGL. Le cellule pseudo Pelger-Huet, i neutrofili ipogranulari e / o dismorfici dovrebbero far sorgere il sospetto di MDS. I neutrofili iperlobati possono essere associati a carenza di vitamina B12, farmaci o MDS. Nei pazienti con sepsi è possibile osservare granulazioni tossiche e corpi Dohle.

Anomalie piastriniche

Le piastrine giganti possono essere osservate nella mielofibrosi e nelle MDS. La frazione piastrinica immatura (IPF) è una misura della produzione di piastrine. L’IPF è basso nei disturbi da insufficienza midollare primaria ed elevato nel contesto della distruzione periferica.

Conta dei reticolociti

Questa è una misura della produzione di globuli rossi e deve essere corretta per il grado di anemia. La maggior parte dei pazienti con pancitopenia ha una conta reticolocitaria assoluta bassa. Eccezioni degne di nota includono malattie come EPN, anemie mieloftisiche e mielofibrosi.

Quali condizioni possono essere alla base della pancitopenia:

Diagnosi differenziale di pancitopenia:

Pancitopenia con osso ipocellulare midollo:

• Anemia aplastica ereditaria (ad esempio, anemia di Fanconi, sindrome di Shwachman-Diamond, discheratosi congenita, trombocitopenia amegacariocitica)

• anemia aplastica acquisita

• MDS (15% dei casi)

• PNH

• Leucemia (raramente)

• Leucemia LGL (raramente)

• Anoressia nervosa (rara)

Pancitopenia con midollo osseo normocellulare o ipercellulare

Disturbi primari del midollo osseo

• MDS

• Mielofibrosi

• Leucemia mieloide acuta

• Leucemia linfocitica acuta

• Mieloftisi

• Disturbi linfoproliferativi

• Mieloma multiplo

• Leucemia LGL

• Ipersplenismo

• Leucemia a cellule capellute

• Sindrome emofagocitica

Secondario alla malattia sistemica

• Lupus

• Ipersplenismo

• Carenza nutrizionale (B12 o folato)

• Infezioni virali (HIV, CMV, EBV, ecc.)

• Sepsi

• Alcol in eccesso

• Sarcoidosi

• Brucellosi

• Tubercolosi

Quando è necessario sottoporsi a test più aggressivi?

Un midollo osseo l’esame consiste in un aspirato (per valutare la morfologia e per eseguire studi speciali come citometria a flusso, citogenetica, ibridazione in situ fluorescente, ecc.) e una biopsia per valutare la cellularità (una regola approssimativa è che la cellularità del midollo dovrebbe essere uguale a 100 meno l’età dei pazienti). Un esame del midollo osseo è raccomandato praticamente per tutti i casi di pancitopenia inspiegabile, specialmente nei pazienti con pancitopenia sintomatica grave. I pazienti con sepsi, grave malattia epatica, pancitopenia dovuta a chemioterapia citotossica, carenze nutrizionali e lupus non necessitano necessariamente di un esame del midollo osseo.

Nei pazienti sospettati di avere un disturbo primario dell’insufficienza del midollo osseo, un aspirato di midollo osseo, una biopsia (nucleo da 1 a 2 cm), citometria a flusso, citogenetica e spesso un esame di ibridazione in situ fluorescente (FISH) dovrebbe

Nei pazienti sospettati di avere una malattia ereditaria dell’insufficienza del midollo osseo, devono essere eseguiti studi sulla fragilità cromosomica del sangue periferico (ad esempio, diepossibutano o mitomicina-C) per escludere l’anemia di Fanconi.La lunghezza dei telomeri sul sangue periferico può aiutare a escludere la discheratosi congenita e l’analisi genetica per cercare mutazioni nei geni della proteina ribosomiale può aiutare la diagnosi della sindrome di Shwachman-Diamond.

La citometria a flusso sanguigno periferico per cercare la EPN deve essere eseguita su tutti i pazienti con anemia aplastica, sospetta EPN e alcune forme di MDS, comprese le MDS ipoplastiche e alcuni pazienti con anemia refrattaria.

La citometria a flusso sanguigno periferico e gli studi sul riarrangiamento genico delle cellule T per LGL devono essere eseguiti in pazienti con un numero persistentemente elevato di grandi linfociti granulari.

I pazienti con carenza di vitamina B12 e folati devono sottoporsi a test dei livelli di acido metilmalonico e omocisteina, se il la diagnosi è ambigua.

Nota: il parvovirus B19 causa aplasia dei globuli rossi in pazienti con ridotta sopravvivenza dei globuli rossi (ad esempio, anemia falciforme) e in pazienti con immunodeficienza. Non è una causa comune di pancitopenia / anemia aplastica. Lo sfortunato termine crisi aplastica (aplasia dei globuli rossi in un paziente con anemia falciforme) ha portato a supporre erroneamente che questa sia una causa comune di pancitopenia.

Quali studi di imaging (se presenti) saranno utili?

Gli studi di imaging di solito non sono necessari per la valutazione della pancitopenia, a meno che non si sospetti una malattia linfoproliferativa o splenomegalia. Le scansioni di tomografia computerizzata (TC) del torace, dell’addome, del bacino e / o degli ultrasuoni addominali possono essere utili in queste situazioni.

Quali terapie dovresti iniziare immediatamente e in quali circostanze, anche se la causa principale non è identificata?

I prodotti sanguigni come i globuli rossi concentrati (PRBC) e le piastrine devono essere usati con giudizio. Nel contesto acuto, i PRBC devono essere somministrati per evitare l’anemia pericolosa per la vita e le trasfusioni di piastrine devono essere somministrate per prevenire il sanguinamento pericoloso per la vita. Successivamente, i prodotti sanguigni sono indicati per prevenire i sintomi di anemia e trombocitopenia. I fattori di crescita ematopoietici, in particolare il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e il fattore stimolante le colonie di granulociti-monociti (GM-CSF) non devono essere somministrati prima che sia nota l’eziologia della pancitopenia.

essere irradiato per i pazienti che sono immunosoppressi o che possono avere un disturbo primario di insufficienza del midollo osseo sottostante per prevenire la malattia trasfusionale del trapianto contro l’ospite. Tutti i prodotti sanguigni devono essere leucoridotti per mitigare l’alloimmunizzazione e per diminuire il rischio di trasmissione virale come il CMV. Se esiste la possibilità che in futuro sia necessario il trapianto di cellule staminali, è particolarmente importante evitare la donazione di sangue da parte della famiglia.

Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicanze?

Alloimmunizzato i pazienti che sono refrattari alla trasfusione di piastrine e che sono a rischio di sanguinamento possono trarre beneficio dall’acido aminocaproico.

Cosa dovresti dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?

La prognosi della pancitopenia dipende dalla profondità delle citopenie e dalla malattia sottostante. Determinare il meccanismo della pancitopenia è fondamentale prima di iniziare una terapia definitiva che può oscurare la diagnosi o, in alcuni casi, danneggiare il paziente.

Scenari “What if”.

E se io hai eseguito la valutazione iniziale comprendente un aspirato di midollo osseo, biopsia e citogenetica e la diagnosi non è ancora chiara?

In malattie come anemia aplastica, MDS, disturbi ereditari del midollo osseo, malattie autoimmuni, ecc., fare una diagnosi definitiva è spesso difficile. È importante sottolineare al paziente che in alcuni casi un singolo esame del midollo osseo non è sufficiente per fare una diagnosi definitiva. Occasionalmente sono necessari due o tre midollo osseo eseguiti nel tempo per stabilire un’eziologia. In questi casi è indicato il rinvio a un centro specializzato in disturbi da insufficienza midollare. Sebbene in questi casi si sia spesso tentati di provare varie terapie empiricamente, è sempre meglio stabilire una diagnosi prima di intraprendere erapia, anche se ciò significa alcune trasfusioni aggiuntive.

Fisiopatologia

La fisiopatologia della pancitopenia è variabile ed è discussa in dettaglio in capitoli specifici orientati alla malattia.

Cosa altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare la pancitopenia?

Domande / sintomi importanti o insoliti da porre in anamnesi

• La storia familiare di citopenia e / o leucemia / MDS ad esordio precoce può suggerire un disturbo ereditario da insufficienza midollare

• La storia familiare di fibrosi polmonare o ingrigimento precoce dei capelli può essere un indizio per la discheratosi congenita

• L’ottenimento di vecchi CBC è sempre utile nel determinare la cronicità della malattia

• La bassa statura è un indizio che potresti avere a che fare con una malattia ereditaria da insufficienza del midollo osseo; chiedere informazioni sull’altezza di genitori e fratelli

• I pazienti affetti da EPN possono avere parossismi da dolore addominale, mal di schiena, emoglobinuria, difficoltà a deglutire e disfunzione erettile

• Perdita di capelli, eritema a farfalla e / o ulcere orali dovrebbero far sorgere il sospetto di lupus

Segni o risultati importanti o insoliti all’esame obiettivo

• Febbre, sudorazione notturna, perdita di peso, linfoadenopatia e dolore muscoloscheletrico sono caratteristiche insolite dell’anemia aplastica. Questi segni e sintomi sono più tipici di malattie autoimmuni, infezioni, linfomi o leucemia

• Macchie caffè-latte, unghie ipoplastiche, capelli grigi in pazienti giovani, reni a ferro di cavallo, pollici / dita anormali, statua corta, ecc., dovrebbero far sorgere il sospetto di un disturbo ereditario del midollo osseo

• Un numero elevato di reticolociti e LDH dovrebbero far sorgere il sospetto di EPN

• Propriocezione anormale, riduzione dei movimenti delle ginocchia e intorpidimento o parestesie dovrebbero far sorgere il sospetto di carenza di B-12

• Una storia di chirurgia gastrica maggiore, la rimozione dell’ileo terminale o un intervento di bypass gastrico dovrebbero far sorgere il sospetto di una carenza nutrizionale

• Una milza palpabile è insolita nei pazienti con anemia aplastica, MDS o carenze nutrizionali. Una milza ingrossata dovrebbe indurre alla ricerca di una malattia linfoproliferativa, ipersplenismo, cirrosi, ecc.

Quali altri studi di laboratorio aggiuntivi possono essere ordinati?

N / A

Quali sono le prove?

Brodsky, RA. “Emoglobinuira notturna parossistica”. Blood. Vol. 124. 2014. pp. 2804-2811. (Revisione della fisiopatologia, diagnosi e gestione dell’emoglobinuria parossistica notturna.)

Borowitz, MJ, Fiona, EC , DiGuiseppe, JA. “Linee guida per la diagnosi e il monitoraggio dell’emoglobinuria parossistica notturna e dei disturbi correlati mediante citometria a flusso”. Citometria Parte B Clin Cytom. Vol. 78. 2010. pp. 211-230. (Consensus paper on name of the Clinical Citometry Society sulla corretta diagnosi e monitoraggio della EPN.)

Alter, BP. “Diagnosi, genetica e gestione dell’insufficienza ereditaria del midollo osseo”. Ematologia Am Soc Hematol Educ Program. 2007. pagg. 29-39. (Revisione dell’approccio diagnostico e della gestione dell’insufficienza del midollo osseo ereditario.)

Matsui, WT, Brodsky, RA, Smith, BD, Borowitz, MJ, Jones, RJ. “Analisi quantitativa delle cellule CD34 del midollo osseo nell’anemia aplastica e nelle sindromi mielodisplastiche ipoplastiche”. Leukemia. Vol. 20. 2006. pp. 458-462. (Dimostrazione che la conta dei CD34 nel midollo osseo può aiutare a distinguere l’anemia aplastica e le sindromi mielodisplastiche ipoplastiche. La percentuale delle cellule CD34 + nel midollo dei pazienti con anemia aplastica è notevolmente ridotta. Al contrario, la percentuale di cellule CD34 + nel midollo dei pazienti con MDS è solitamente normale o elevata.)

Vardiman, JW, Thiele, J, Arber, DA. “La revisione del 2008 della classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) delle neoplasie mieloidi e della leucemia acuta: razionale e cambiamenti importanti”. Sangue. vol. 114. 2009. pagg. 937-951. (Consensus paper dell’OMS sulla classificazione delle neoplasie mieloidi. Buona sezione sulla classificazione delle sindromi mielodisplastiche.)

DeZern, AE, Symons, HJ, Resar, LS, Borowitz, MJ, Armanios, MY, Brodsky, RA. “Rilevazione di cloni di emoglobinuria parossistica notturna per escludere sindromi da insufficienza midollare ereditaria”. Eur J Haematol. Vol. 92. 2014. pp. 467-70. (Dimostrazione che il rilevamento di cellule EPN negli stati di insufficienza del midollo osseo aiuta ad escludere anemia aplastica.)

Dezern, AE, Pu, J, McDevitt, MA, Jones, RJ, Brodsky, RA. “Saggi eritroidi di unità formanti burst per distinguere i disturbi del midollo osseo cellulare”. Exp Hematol. vol. 41. 2013. pagg. 808-816. (Dimostrazione che i test BFU-E possono aiutare a distinguere i difetti delle cellule staminali primarie come MDS dall’aplasia pura dei globuli rossi e LGL.)