Stima dell’ereditabilità
L’ereditabilità può essere definita in senso ampio come la proporzione di variabilità fenotipica attribuibile a fattori genetici; stime più elevate suggeriscono che la variabilità genetica ha una grande influenza sulla variabilità di un dato tratto nella popolazione. L’analisi dell’ereditabilità è stata utilizzata per decenni per stimare se un dato fenotipo è influenzato da fattori genetici e quanto è forte tale influenza rispetto a fattori di rischio non genetici. Esistono numerose tecniche per stimare l’ereditabilità; questi vanno dall’uso di informazioni fenotipiche da gemelli16 o dati genealogici17,18 a tecniche statistiche sviluppate più recentemente per stimare l’ereditabilità sulla base di dati genotipizzati a livello di genoma su individui non imparentati.19
Stima dell’ereditabilità di un dato tratto con l’uso di dati sui gemelli o sulla famiglia non è necessaria la misurazione specifica delle varianti genetiche. Piuttosto, questi metodi traggono vantaggio dalla nota varianza genetica condivisa tra individui correlati. Il principio generale alla base dell’analisi dell’ereditabilità è che le persone che sono più geneticamente correlate tra loro dovrebbero essere più simili tra loro per il fenotipo di interesse. Per i tratti binari come i disturbi del sonno, è possibile misurare il rischio di ricorrenza per i parenti. Cioè, dato che a un membro della famiglia è stato diagnosticato un disturbo, qual è il rischio nei membri della famiglia di avere lo stesso disturbo? Questo rischio di ricorrenza nelle famiglie può essere paragonato al rischio di malattia nella popolazione generale per fornire una stima dell’ereditarietà. Per i tratti ereditabili, il rapporto di rischio di recidiva relativo dovrebbe diminuire man mano che i rapporti familiari esaminati diventano geneticamente meno simili; ad esempio, il rischio di recidiva nei fratelli degli individui affetti dovrebbe essere maggiore rispetto ai primi cugini degli interessati.
I risultati degli studi familiari sono complicati dal fatto che i membri della famiglia spesso condividono un ambiente simile. Può essere difficile stabilire se il rischio più elevato in alcune famiglie rispetto alla popolazione generale sia dovuto a fattori di rischio genetici condivisi, fattori di rischio ambientali condivisi o una combinazione dei due. Gli studi sui gemelli aiutano a separare la varianza genetica condivisa da altre fonti di varianza perché si presume che le coppie gemelle condividano molti fattori ambientali comuni: nascono nello stesso momento, condividono lo stesso ambiente intrauterino e spesso frequentano la stessa scuola. Con questa fonte di varianza controllata, le somiglianze e le differenze tra i gemelli possono essere separate in fonti genetiche e ambientali. Le stime dell’ereditabilità sono derivate dal confronto tra coppie di gemelli monozigoti e dizigoti. Una maggiore somiglianza nel fenotipo tra le coppie monozigoti (che sono geneticamente identiche) rispetto alle coppie gemelle dizigotiche (che condividono la metà delle loro varianti genetiche tra loro) fornisce la prova dell’ereditarietà. Come presentato in una recente pubblicazione che stabilisce l’ereditabilità dell’accumulo di deficit di prestazione durante la privazione del sonno, 20 esistono diversi metodi complementari che possono essere utilizzati per valutare l’ereditabilità in campioni gemelli. Descriviamo brevemente questi metodi.
Come discusso riguardo ai deficit di prestazione durante la privazione del sonno, 20 tre metodi per stimare l’ereditabilità nei gemelli sono (1) stima dell’ereditabilità classica, (2) approccio dell’analisi della varianza (ANOVA) e (3) stima basata sulla verosimiglianza delle componenti della varianza. Ciascuno di questi metodi può essere utile per confrontare l’ereditabilità con la letteratura esistente, nonché per valutare ipotesi diverse. L’ereditabilità classica viene derivata utilizzando le differenze nelle statistiche del coefficiente di correlazione intraclasse (ICC) tra coppie di gemelli monozigoti (ICCMZ) e dizigoti (ICCDZ ).21 Utilizzando questi valori, l’ereditabilità (denotata h2) è stimata come h2 = 2 • (ICCMZ – ICCDZ ). Oltre a stimare l’ereditarietà, l’approccio classico può anche fornire una stima della varianza ambientale comune condivisa, che è stimata come 2 • ICCDZ – ICCMZ. Successivamente, l’approccio ANOVA utilizza combinazioni delle stime quadratiche medie entro-gemelli e tra gemelli monozigoti e dizigotici in combinazione con ipotesi specifiche sulla variabilità (p. Es., Che la variabilità totale è uguale nei gemelli monozigoti e dizigoti) .22,23 Infine , l’approccio dei componenti della varianza di massima verosimiglianza utilizza matrici di covarianza specifiche del modello23-25 e, cosa importante, consente l’esame di modelli specifici di trasmissione genetica e il calcolo degli errori standard e dei valori P associati alle stime di ereditabilità. Questi modelli di trasmissione genetica includono componenti correlati a effetti genetici additivi (A), effetti genetici dominanti (D), effetti ambientali comuni (C) ed effetti individuali unici (E) .25 Ad esempio, il modello ACE presuppone effetti genetici additivi, ambienti condivisi e componenti individuali uniche della variabilità.Confrontando diversi modelli, è possibile valutare domande specifiche sulla modalità di eredità genetica. Nel complesso, vediamo che ogni metodo di stima dell’ereditabilità presenta vantaggi unici. Mentre il metodo classico fornisce un approccio più semplicistico al calcolo, il vantaggio del modello ANOVA è la capacità di valutare ipotesi specifiche sulla validità del modello gemello. Sebbene sia potenzialmente più complesso, l’approccio dei componenti della varianza di massima verosimiglianza può fornire informazioni su specifici modelli di trasmissione genetica.
Come discusso più avanti nel capitolo, tecniche stabilite più di recente consentono la stima dell’ereditabilità in individui non imparentati esaminando simultaneamente l’associazione tra un dato tratto e tutti i polimorfismi genetici genotipizzati.19,26-28 Queste tecniche sono state recentemente utilizzate ed estese per catturare più accuratamente la quantità di variabilità che possiamo aspettarci di spiegare attraverso analisi di associazione genome-wide.
Stabilire che un dato tratto è ereditabile implica fortemente che i fattori genetici sottostanti giocano un ruolo nel determinare il fenotipo. Molti disturbi legati al sonno e fenotipi intermedi hanno dimostrato di essere ereditabili negli ultimi decenni, tra cui durata del sonno, cronotipo 29-31, risposta 32-35 alla perdita di sonno, sindrome delle gambe senza riposo 20 (RLS), insonnia 36-38, 29,39-41 parasonnia, 42 apnea ostruttiva del sonno (OSA), 43-49 e tratti intermedi chiave per OSA (come strutture cranio-facciali, 50 volumi dei tessuti molli delle vie aeree superiori, 51 e risposte ventilatorie all’ipossia e all’ipercapnia52). Tra i tratti comportamentali, uno dei più ereditabili sono le caratteristiche spettrali dell’elettroencefalogramma (EEG) durante il sonno.53
L’ereditabilità è solo una stima per la popolazione specifica inclusa in uno studio. Non esiste una vera ereditabilità per un dato disturbo o tratto. Invece, l’ereditabilità può variare nel tempo al variare degli ambienti e può essere diversa in specifici gruppi etnici o in particolari gruppi di età (vedere Visscher et al19 per una revisione dei concetti di ereditabilità). Ad esempio, è probabile che l’ereditarietà della durata del sonno negli adolescenti sia diversa da quella degli anziani. L’importanza relativa dei geni e dell’ambiente nella variazione della popolazione può variare nel corso della vita. Pertanto, le stime di ereditabilità possono variare in modo sostanziale tra gli studi.
Nonostante si osservino stime di ereditabilità superiori al 50% per alcuni di questi tratti, le varianti genetiche scoperte fino ad oggi si spiegano tipicamente nell’ordine di meno del 5% di la variabilità complessiva nota in un dato fenotipo. Trovare le cause di questa “ereditabilità mancante” è un’area di ricerca in corso e metodi per determinare l’ereditabilità di un dato fenotipo continuano a svilupparsi (per le revisioni, vedere1,2,54-56). Le spiegazioni per l’ereditabilità mancante sono numerose, tra cui una grande numero di varianti comuni con piccoli effetti, più varianti rare con grandi effetti, codifica insufficiente delle varianti causali nelle attuali piattaforme di genotipizzazione, effetti interattivi gene-gene e gene-ambiente e altri tipi di variazioni genetiche (come varianti del numero di copie ed epigenetica In definitiva, è probabile che la spiegazione dell’ereditabilità mancante richieda campioni di dimensioni molto grandi e tecniche analitiche sia rigorose che nuove.
