Sebbene l’eziologia esatta dell’enterocolite necrotizzante (NEC) rimanga sconosciuta, la ricerca suggerisce che sia multifattoriale; Il danno da ischemia e / o da riperfusione, esacerbato dall’attivazione di cascate intracellulari proinfiammatorie, può svolgere un ruolo significativo. I casi che si raggruppano in epidemie suggeriscono un’eziologia infettiva. Batteri, funghi e virus gram-positivi e gram-negativi sono stati tutti isolati dai neonati affetti; tuttavia, molti bambini hanno risultati colturali negativi.
Inoltre, gli stessi organismi isolati nelle colture di feci di bambini affetti sono stati isolati anche da bambini sani. Un ampio lavoro sperimentale su modelli animali suggerisce che la traslocazione della flora intestinale attraverso una barriera della mucosa intestinale resa vulnerabile dall’interazione di ischemia intestinale, immaturità immunologica e disfunzione immunologica può svolgere un ruolo nell’eziologia della malattia, diffondendola e innescando il coinvolgimento sistemico. Un tale meccanismo potrebbe spiegare l’apparente protezione che i bambini allattati al seno hanno contro la NEC fulminante.
Studi di ricerca su modelli animali hanno fatto luce sulla patogenesi di questa malattia. Indipendentemente dai meccanismi di attivazione, il risultato risultante è un’infiammazione significativa dei tessuti intestinali, il rilascio di mediatori infiammatori (p. Es., Leucotrieni, fattore di necrosi tumorale, fattore di attivazione delle piastrine) e acidi biliari intraluminali e sottoregolazione dei fattori di crescita cellulare, tutti che portano a gradi variabili di danno intestinale.
Flora intestinale anormale
Negli individui sani, l’ambiente intestinale è caratterizzato da una predominanza di bifidobatteri. Tale colonizzazione è potenziata dalla presenza di oligofruttosio, un componente del latte umano, nel lume intestinale. È stato osservato che i neonati che ricevono alimenti artificiali senza oligofruttosio come costituente hanno una predominanza di organismi clostridiali.
Sebbene si sia a lungo ritenuto che gli organismi infettivi svolgano un ruolo chiave nello sviluppo di NEC, le specifiche riguardanti questo ruolo continuano a essere elusive. Non è chiaro se l’infezione batterica abbia un ruolo stimolante primario nella NEC o se una lesione iniziale della mucosa intestinale consenta l’invasione batterica secondaria. Si tratta di una semplice “infezione” con un organismo patogeno che dà inizio alla cascata della malattia o è più complessa? Le emocolture positive si trovano nel 30% dei pazienti; gli organismi più comunemente identificati sono Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae. Sono stati identificati anche Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, S epidermidis, Enterococcus species, Clostridium perfringens e Pseudomonas aeruginosa.
Tuttavia, la ricerca più recente non si sta concentrando sulle singole specie, ma piuttosto il ruolo del microbioma intestinale prematuro come fattore di rischio. A differenza dei neonati a termine, l’intestino prematuro viene colonizzato da un numero limitato di specie batteriche, la maggior parte delle quali sono organismi gram-negativi nella classe Gammaproteobacteria. Definita “colonizzazione inappropriata” o “disbiosi”, questa classe di batteri ha dimostrato in modelli animali di produrre acidi grassi a catena corta e altre sostanze bioattive, che influenzano la salute e l’integrità delle cellule epiteliali. Il modo in cui questi mediatori influiscono sull’intestino immaturo continua a essere esplorato. Questa linea di indagine è stata ulteriormente supportata da studi osservazionali che hanno dimostrato che i neonati allattati al seno (non allattati con latte materno) e quelli che sono avanzati più rapidamente a una alimentazione enterale completa avevano meno probabilità di sviluppare NEC rispetto ai loro omologhi.
E coli, specie Klebsiella, Enterobacter cloacae, P aeruginosa, specie Salmonella, S epidermidis, C perfringens, C difficile e C butyricum crescono comunemente nelle colture di feci. Le specie Klebsiella, E coli, S epidermidis e lievito sono più comunemente identificate su colture peritoneali. Si ritiene che l’infezione fungina sia un’infezione opportunistica in presenza di un sistema di difesa intestinale dell’ospite alterato.
Nuovi batteri opportunistici e patologici vengono identificati e speciati, soprattutto come ruolo protettivo dei probiotici continua ad essere chiarito. Gli alimenti per lattanti contaminati da organismi come le specie Cronobacter (precedentemente denominati Enterobacter sakazakii) complicano ulteriormente il quadro sul fatto che la formula oi batteri siano coinvolti nella malattia o, al contrario, se il latte materno oi batteri siano protettivi.
L’osservazione di un’epidemia o di un gruppo di casi in un breve periodo in un asilo nido dopo casi sporadici sostiene il ruolo chiave degli organismi infettivi in NEC. È noto che il personale degli asili nido soffre di malattie gastrointestinali acute (GI) in associazione a questi focolai e l’istituzione di misure di controllo delle infezioni ha ridotto di conseguenza i tassi di NEC.
I cuccioli di ratto colonizzati da Staphylococcus aureus ed Escherichia coli hanno dimostrato una maggiore incidenza e gravità dell’enterocolite necrotizzante rispetto a quelli il cui intestino era popolato da varie specie batteriche. La segnalazione del recettore Toll-like delle proteine transmembrana della mucosa intestinale si ottiene legandosi a specifici ligandi batterici che mediano la risposta infiammatoria; si ritiene che il carattere dell’ambiente batterico intestinale svolga un ruolo nella sovraregolazione o sottoregolazione dell’infiammazione intestinale tramite la segnalazione del recettore di pedaggio.
Molti neonati prematuri ricevono frequenti esposizione ad agenti antibatterici ad ampio spettro, alterando ulteriormente l’ambiente batterico intra-intestinale. I progressi nel sequenziamento del genoma del microbioma intestinale di neonati prematuri sani e affetti, insieme ai ruoli dei fattori molecolari e immunitari dell’ospite, continuano a sollevare più domande che risposte sull’eziologia multifattoriale di questa condizione devastante.
Il fatto che il NEC sia correlato alla colonizzazione intestinale della flora patogena è supportato da risultati che dimostrano che la somministrazione di flora fisiologica riduce l’incidenza del NEC. Si ritiene che l’effetto protettivo del latte materno sia in parte correlato alla consegna di specie di Lactobacillus che in qualche modo riparano l’ambiente intestinale. Il lavoro di Blackwood et al suggerisce che il meccanismo è più elegante: sia i modelli in vitro che quelli in vivo hanno mostrato una migliore integrità intestinale nei cuccioli di ratto alimentati con probiotici L rhamnosus e L plantarum. Aumentando le giunzioni capillari strette, gli animali testati hanno subito meno danni intestinali rispetto agli animali di controllo quando sono stati stimolati con una tossina cellulare nota.
Ischemia intestinale
Epidemiologicamente, alcuni hanno notato che i bambini esposti ad ambienti intrauterini caratterizzati da un flusso sanguigno placentare compromesso (cioè, ipertensione materna, preeclampsia, esposizione alla cocaina ) hanno una maggiore incidenza di NEC. Allo stesso modo, i bambini con flusso sanguigno sistemico postnatalmente diminuito, come si riscontra nei pazienti con dotto arterioso pervio o cardiopatia congenita (entrambi considerati fattori di rischio per NEC), hanno anche un’incidenza maggiore. I neonati con dotto arterioso pervio sono particolarmente a rischio di sviluppare NEC se si tenta la chiusura farmacologica.
Un’analisi retrospettiva ha confrontato i risultati di NEC in pazienti con cardiopatia congenita con esiti di NEC in pazienti senza cardiopatia congenita; lo studio ha dimostrato migliori risultati nei pazienti con malattie cardiache. Questa scoperta alquanto controintuitiva sottolinea ulteriormente la fisiopatologia multifattoriale alla base della NEC.
Modelli animali di ischemia intestinale indotta hanno identificato il suo ruolo significativo nello sviluppo della NEC. Patologicamente, l’ischemia induce una risposta infiammatoria locale che si traduce nell’attivazione di una cascata proinfiammatoria con mediatori come PAF, TNF-a, complemento, prostaglandine e leucotrieni come C4 e interleuchina 18 (IL-18). Questo ruolo potenziale di un’infiammazione forse anche prenatale nell’eventuale insorgenza clinica di NEC è ulteriormente supportato da una recente revisione sistematica delle prove che mostra una forte correlazione tra corioamnionite clinica e / o istologica prenatale e successiva NEC.
Le alterazioni dell’integrità della giunzione delle cellule epatobiliari provocano la fuoriuscita di queste sostanze proinfiammatorie e degli acidi biliari nel lume intestinale, aumentando il danno intestinale. I meccanismi di protezione cellulare come il fattore di crescita epidermico (EGF), il fattore di crescita trasformante β1 (TGF-β1) e l’eritropoietina sono sottoregolati, compromettendo ulteriormente la capacità del bambino di attivare una risposta protettiva. ischemia, seguita da danno da riperfusione.
La necrosi intestinale provoca una violazione della barriera mucosa, consentendo la traslocazione batterica e la migrazione dell’endotossina batterica nel tessuto danneggiato. L’endotossina interagisce quindi sinergicamente con PAF e una moltitudine di altre molecole proinfiammatorie per amplificare la risposta infiammatoria.
I leucociti attivati e la xantina ossidasi epiteliale intestinale possono quindi produrre specie reattive dell’ossigeno, portando a ulteriori danni ai tessuti e alle cellule morte. La somministrazione sperimentale di inibitori del PAF in modelli animali non ha dimostrato di mitigare il danno della mucosa intestinale. Molti altri modulatori del sono in fase di studio sia in vivo su modelli animali che in vitro nel tentativo di mitigare o prevenire la morbilità e la mortalità causate da enterocolite necrotizzante fulminante.
Immaturità della mucosa intestinale
La NEC è principalmente una malattia dei neonati prematuri. Sebbene circa il 5-25% dei bambini con NEC nasca a termine, gli studi hanno rilevato un rischio notevolmente ridotto di NEC con l’aumentare dell’età gestazionale.Questa scoperta suggerisce che la maturazione del sistema gastrointestinale gioca un ruolo importante nello sviluppo della NEC.
Il neonato prematuro ha numerose menomazioni fisiche e immunologiche che compromettono l’integrità intestinale. La produzione di acido gastrico e pepsina diminuisce durante il primo mese di vita. L’insufficienza esocrina pancreatica è associata a bassi livelli di enterokinase, l’enzima che converte il tripsinogeno in tripsina, che consente l’idrolisi delle tossine intestinali. La secrezione di muco dalle cellule caliciformi immature è ridotta. La motilità intestinale è compromessa e l’attività peristaltica è scarsamente coordinata. Infine, l’immunoglobulina secretoria A (IgA) è carente nel tratto intestinale dei neonati prematuri non alimentati con latte materno.
Nel neonato pretermine, immaturità cellulare della mucosa e assenza di antiossidanti maturi i meccanismi possono rendere la barriera mucosa più suscettibile alle lesioni. Gli aggregati di cellule T regolatori intestinali sono una difesa di prima linea contro gli agenti patogeni luminali e possono essere indotti da raccolte di piccoli aggregati linfoidi, che sono assenti o carenti nel neonato prematuro.
Studi sperimentali ed epidemiologici hanno rilevato che l’alimentazione con latte umano ha un effetto protettivo; tuttavia, il latte umano di una donatrice che è stato pastorizzato non è così protettivo. Il latte umano contiene immunoglobulina secretoria A (IgA), che si lega alle cellule luminali intestinali e impedisce la traslocazione transmurale batterica. Anche altri costituenti del latte umano, come IL-10, EGF, TGF-β1 e l’eritropoietina, possono svolgere un ruolo importante nel mediare la risposta infiammatoria. L’oligofruttosio incoraggia la replicazione dei bifidobatteri e inibisce la colonizzazione con organismi che fermentano il lattosio.
È stato scoperto che il latte umano contiene PAF acetilidrolasi, che metabolizza PAF; il latte materno pretermine ha un’attività PAF acetilidrolasi più elevata (fino a 5 volte maggiore in uno studio) rispetto al latte raccolto da donne che hanno partorito a termine.
Da tempo si sospetta l’inizio delle prime poppate enterali è associato a NEC, in parte provocato dall’osservazione che i neonati non nutriti sviluppano raramente NEC. Alcune serie hanno riportato tassi ridotti di NEC quando i volumi di alimentazione sono ridotti, tuttavia, un più recente studio caso-controllo multicentrico abbinato (EPIFLORE: Epidemiologic Study of Flora) comprendente dati di 64 unità di terapia intensiva neonatale, ha riportato il contrario. In precedenza, in uno studio prospettico randomizzato, Book et al hanno riscontrato un aumento significativo nello sviluppo di NEC tra i neonati prematuri alimentati con una formula elementare iperosmolare rispetto a quelli alimentati con una formula di latte. La complessa relazione tra alimentazione e NEC è ulteriormente confusa dal riconoscimento che la NEC è molto più probabile che si verifichi nei neonati che ricevono trasfusioni di globuli rossi concentrati (RBC), specialmente nei bambini che si nutrono per via enterale. Fino a un terzo di tutti i casi di NEC in neonati con peso alla nascita molto basso può verificarsi entro 24-48 ore dalla trasfusione di globuli rossi, con il rischio più elevato potenzialmente nei neonati trasfusi con l’anemia più grave.
Predisposizione genetica innata
Studi sui gemelli hanno suggerito che la suscettibilità al NEC può essere influenzata da una componente genetica. Data la natura spesso sottile e aspecifica della presentazione dei sintomi, l’identificazione di un biomarcatore per i bambini a maggior rischio di sviluppare enterocolite necrotizzante potrebbe avere un impatto significativo sui tassi di morbilità e mortalità.
Modelli animali si sono concentrati sui polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) che influenzano negativamente le risposte immunitarie innate agli antigeni batterici. Uno di questi SNP, scoperto nel gene che codifica la carbamoil-fosfato sintetasi I (l’enzima limitante la velocità per la produzione di arginina), è stato riferito, associato a un aumento del rischio di NEC.
Uno studio più recente su 184 neonati ha riportato un’associazione tra il funzionale SNP IL-6 (rs1800795) e lo sviluppo di NEC (aumento di 6 volte), nonché un aumento gravità della NEC (aumento di 7 volte della malattia in stadio III) nei neonati bianchi. C’era anche un’associazione tra TRIM21 (rs660) (aumento dell’incidenza) e TGFβ-1 (rs2241712) (diminuzione dell’incidenza) con perforazione correlata a NEC.
Anche neonati con genotipi distinti di varie citochine sono stati associati a frequenze più alte di NEC. Data l’interazione di fattori intrinseci, infettivi, ischemici, infiammatori, iatrogeni e ambientali, le alterazioni nell’espressione dei mediatori proinfiammatori e / o antinfiammatori possono svolgere un ruolo nella suscettibilità neonatale alla malattia.
Farmaci
Numerosi farmaci sono stati implicati come fattore di rischio nella NEC. I derivati della xantina, come la teofillina e l’aminofillina, rallentano la motilità intestinale e producono radicali liberi dell’ossigeno durante il loro metabolismo in acido urico.L’indometacina, usata per trattare il dotto arterioso pervio, può causare vasocostrizione splancnica con conseguente alterazione dell’integrità intestinale. La vitamina E, usata per trattare la retinopatia della prematurità, è nota per alterare la funzione dei leucociti ed è stata associata alla NEC. Gli inibitori della secrezione acida gastrica alterano il pH dell’ambiente intestinale, che successivamente influisce sulla flora intestinale. Diversi studi recenti, inclusa la meta-analisi, hanno identificato una maggiore incidenza di NEC nei bambini esposti ad antiacidi gastrici.
I risultati di uno studio multicentrico, prospettico e osservazionale suggeriscono che il trattamento con ranitidina in neonati con peso alla nascita molto basso è associato a un aumento del rischio di infezioni, un rischio 6,6 volte maggiore di NEC e un tasso di mortalità significativamente più alto.
Molti dei neonati più prematuri sono esposti in utero al solfato di magnesio (MgSO4) somministrato alla madre per una varietà di indicazioni ostetriche. Esistono dati che suggeriscono che un effetto neuroprotettivo di MgSO4 sul bambino estremamente prematuro ha ulteriormente aumentato il suo utilizzo, alimentando le preoccupazioni di un aumento del rischio di NEC in questi bambini. Tuttavia, in una coorte retrospettiva (2011-2014) di oltre 4.000 neonati estremamente prematuri, non è stata osservata alcuna differenza negli odds ratio per il rischio di NEC nei neonati trattati con MgSO4 (n = 2.055) rispetto a quelli senza tale esposizione (n = 2.300 ).
