Sebbene l’integrazione di L-carnitina sia stata associata a una significativa riduzione di tutte le cause mortalità, aritmia ventricolare e angina nel contesto di IM acuto, questa revisione sistematica e la meta-analisi di cinque studi controllati (n = 3108) hanno rilevato che non vi è alcun beneficio marginale significativo in termini di mortalità per tutte le cause, insufficienza cardiaca, instabilità angina, o reinfarto miocardico per dosi orali di mantenimento di L-carnitina superiori a due grammi al giorno. Tuttavia, l’analisi dei rapporti di rischio di mortalità per tutte le cause per ciascun dosaggio ha prodotto una tendenza statisticamente insignificante a favore della dose di 3 g rispetto alla dose inferiore di 2 g, che era favorita rispetto alle dosi più elevate di 4 ge 6 g. Sebbene una tendenza statisticamente insignificante, questo profilo crea una curva a campana con la dose di 3 g come dosaggio ottimale in termini di mortalità per tutte le cause.
Il pool di carnitina del corpo umano, costituito da L libere -carnitina e suoi esteri, è mantenuta da (i) assorbimento di L-carnitina da fonti alimentari, (ii) biosintesi endogena da due amminoacidi essenziali (lisina e metionina) nel rene, fegato e cervello e (iii) ampio rene riassorbimento tubulare (98-99%) dal filtrato glomerulare L’assorbimento della L-carnitina orale avviene sia per diffusione passiva che per trasporto mediato dal trasportatore, che assicura alti rapporti di concentrazione tessuto-plasma nei tessuti che dipendono in modo critico dall’ossidazione degli acidi grassi. La biodisponibilità degli integratori orali convenzionali (da uno a sei grammi) varia da un mero 5-18%. Uno dei motivi di questa bassa biodisponibilità è che una percentuale significativa della supplementazione di L-carnitina viene metabolizzata dal microbiota prima dell’assorbimento. Microbiota umano sono responsabili della conversione della L-carnitina e di altre ammine quaternarie dietetiche (p. es., colina, glicina betaina e fosfatidilcolina) in trimetilammina (TMA), che vengono successivamente ossidate dalle flavina monoossigenasi epatiche ospite in trimetilammina N-ossido (TMAO), una molecola che promuove l’aterogenesi attraverso la sua interazione con i macrofagi e il metabolismo dei lipidi. Pertanto, il microbiota intestinale può non solo ridurre la biodisponibilità della L-carnitina, ma anche promuovere il rischio aterosclerotico indotto da TMAO. È interessante notare che questa biodisponibilità limitata degli integratori orali di L-carnitina potrebbe essere stata una motivazione motivante per il dosaggio elevato di integratori orali di L-carnitina (cioè 2-6 g al giorno). Sebbene i profili del microbioma intestinale e la biodisponibilità di L-carnitina non siano stati riportati negli studi inclusi in questa meta-analisi, studi futuri dovrebbero misurare queste variabili quando si valuta l’efficacia e il dosaggio della L-carnitina nei pazienti con CVD, poiché alcune specie di microbiota intestinale (p. Es. Gammaproteobacteria, Betaproteobacteria e Firmicutes, comprese le specie Acinetobacter) possono mostrare un’influenza particolarmente negativa sulla biodisponibilità dell’integrazione di L-carnitina e sul rischio aterosclerotico attraverso la produzione di TMA.
Poiché la stragrande maggioranza (> 95%) del pool di carnitina del corpo umano si trova nel muscolo scheletrico, la dinamica della carnitina nel muscolo scheletrico può influenzare il metabolismo della supplementazione di L-carnitina. Negli esseri umani, non sono state riscontrate concentrazioni plasmatiche aumentate definitivamente associato ad un aumento del pool di carnitina muscolo scheletrico. Questo fenomeno può essere dovuto alla saturazione del trasporto di L-carnitina nel muscolo scheletrico a livello fisiologico Le concentrazioni plasmatiche di L-carnitina ical (40-60 μmol / l) e / o dalla concentrazione di carnitina significativamente più alta nel muscolo scheletrico rispetto al plasma, rendendo impossibile il trasporto passivo. Tuttavia, altri studi sull’uomo hanno trovato risultati opposti. Studi che forniscono un’integrazione orale per un mese di 2 g di L-carnitina al giorno a corridori di lunga distanza (che consumano grandi quantità di carboidrati per l’allenamento) hanno mostrato un aumento del ~ 10% nel contenuto di carnitina nei muscoli scheletrici. Inoltre, studi recenti di Stephens e Wall che hanno fornito ai soggetti umani 1,36 g di L-carnitina due volte al giorno in combinazione con una bevanda contenente 80 g di carboidrati hanno riportato un aumento del 20% del contenuto di carnitina nei muscoli scheletrici in un periodo di 12 settimane e un aumento del 30%. nel contenuto di carnitina del muscolo scheletrico per un periodo di 24 settimane. Queste discrepanze possono essere spiegate dall’ipotesi che l’integrazione di L-carnitina accompagnata da elevate quantità di assunzione di carboidrati aumenti l’espressione dell’OCTN2 del muscolo scheletrico attraverso un meccanismo mediato dall’insulina, aumentando così il contenuto di carnitina nei muscoli scheletrici.Sebbene il contenuto di carnitina nel muscolo scheletrico e l’assunzione di carboidrati non siano stati riportati negli studi inclusi in questa meta-analisi, studi futuri dovrebbero misurare queste variabili quando si valuta l’efficacia e il dosaggio di L-carnitina nei pazienti con CVD, poiché questi fattori possono influenzare il metabolismo in vivo della supplementazione di L-carnitina.
Sebbene studi precedenti abbiano dimostrato che la L-carnitina ha effetti cardioprotettivi, studi recenti hanno anche dimostrato che i derivati della L-carnitina possono avere conseguenze negative sulla salute cardiovascolare. Come discusso in precedenza, lo studio di Koeth et al. Sulla TMAO indotta dal microbiota intestinale in pazienti stabili sottoposti a valutazione cardiaca ha mostrato significative associazioni dose-dipendenti tra i livelli plasmatici di L-carnitina e i rischi di malattia coronarica, malattia delle arterie periferiche e CVD complessiva dopo correzione per fattori di rischio CVD comuni. Inoltre, lo stesso studio ha dimostrato che livelli plasmatici elevati di L-carnitina a digiuno sono un predittore indipendente di eventi cardiaci avversi maggiori dopo la correzione per fattori di rischio CVD comuni. In un altro recente studio clinico, livelli plasmatici più elevati di L i derivati della carnitina acetilcarnitina e palmitoilcarnitina sono stati associati a gradi più elevati di insufficienza cardiaca e livelli plasmatici più elevati di palmitoilcarnitina sono stati associati a tassi più elevati di mortalità per tutte le cause e trapianto di cuore. Poiché questi studi recenti mostrano che dosi orali più elevate di L-carnitina può promuovere l’aterogenesi e il rischio di CVD, questi risultati supportano anche la nostra tesi di li aumentare la dose di mantenimento orale di L-carnitina a 3 g al giorno nel contesto dell’IM acuto e richiedere ulteriori indagini sui rischi a lungo termine della supplementazione cronica di L-carnitina nei pazienti con CVD.
Diverse limitazioni a questo studio va notato qui. In primo luogo, tre dei cinque studi inclusi nella meta-analisi possedevano un numero relativamente piccolo di pazienti (n < 200) – i due grandi studi, Iliceto 1995 (n = 472) e Tarantini 2006 (n = 2329), ha contribuito all’87% degli eventi di mortalità. Tuttavia, abbiamo riscontrato una bassa eterogeneità tra i cinque studi sulla mortalità per tutte le cause (I2 = 22%) (Figura 2) e non abbiamo rilevato alcuna eterogeneità tra i due studi che riportano insufficienza cardiaca (I2 = 0%), angina instabile (I2 = 0% ) e reinfarto miocardico (I2 = 0%) (Figura 3). In secondo luogo, a causa della mancanza di dati riportati, non è stato possibile analizzare il dosaggio di L-carnitina nella prevenzione secondaria dell’aritmia ventricolare nel contesto di IM acuto. In terzo luogo, tutti gli studi inclusi sono stati condotti prima del 2006; poiché i regimi di trattamento standard per i pazienti con infarto miocardico acuto sono cambiati sostanzialmente da allora (p. es., rivascolarizzazione con doppia terapia antipiastrinica, inibitori della HMG CoA reduttasi), i potenziali benefici della L-carnitina dovranno essere rivalutati nel contesto degli attuali regimi di trattamento che possono influenzare la farmacocinetica della L-carnitina. In quarto luogo, qui sono stati analizzati solo gli effetti dei quattro dosaggi giornalieri di mantenimento orale (2 g, 3 g, 4 ge 6 g). Pertanto, non è stato possibile accertare se dosi giornaliere di mantenimento orale inferiori a 2 go superiori a 6 g sono ugualmente efficaci, né abbiamo esaminato gli effetti di diverse somministrazioni di carico iniziale. In quinto luogo, a causa della mancanza di dati riportati, non abbiamo potuto analizzare i modelli dietetici, l’uso di farmaci, i profili del microbioma intestinale, la biodisponibilità di L-carnitina o il contenuto di carnitina nel muscolo scheletrico dei pazienti inclusi in questa meta-analisi, che potrebbero aver avuto effetti differenziali. sul metabolismo della L-carnitina. Sesto, i periodi di follow-up degli studi inclusi erano relativamente a breve termine (da uno a dodici mesi); pertanto, l’interpretazione di questi risultati è limitata ai risultati a breve termine. Settimo, questi risultati non dovrebbero essere applicati a pazienti con deficit primario di carnitina (tipicamente derivante da alterazioni genetiche nella manipolazione renale o nel trasporto muscolare della L-carnitina) o deficit secondario di carnitina (tipicamente derivante da alterato riassorbimento tubulare renale da tossicità da farmaci o emodialisi). Altri studi hanno analizzato la farmacocinetica e fornito raccomandazioni sul dosaggio della L-carnitina in questi pazienti.
