La terapia iniziale preferita per l’anemia cronica malattia renale (CKD) è l’uso di agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA). Gli ESA disponibili negli Stati Uniti includono epoetina alfa e darbepoetina alfa (Aranesp).

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense consiglia ai medici di prendere in considerazione l’inizio del trattamento ESA per i pazienti con CKD quando il livello di emoglobina è inferiore a 10 g / dL, ma non definisce di quanto inferiore a 10 g / dL sarebbe una soglia appropriata per iniziare il trattamento con ESA in un singolo paziente. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDOGI) le linee guida suggeriscono di basare la decisione se iniziare la terapia ESA in pazienti affetti da CKD non dializzati con una concentrazione di emoglobina < 10,0 g / dL su quanto segue :

• Tasso di caduta della concentrazione di emoglobina
• Precedente risposta alla terapia con ferro
• Rischio di aver bisogno di una trasfusione
• Rischi correlati alla terapia ESA
• Presenza di sintomi attribuibili all’anemia

Per valutare la risposta al trattamento ESA, le linee guida KDIGO raccomandano di misurare l’emoglobina almeno mensilmente durante la fase di inizio. Durante la fase di mantenimento, la misurazione è raccomandata almeno ogni 3 mesi nei pazienti con CKD non dipendente dalla dialisi e almeno una volta al mese nei pazienti con CKD 5D.

Nei pazienti con CKD che stanno ricevendo un trattamento ESA, l’aumento dei livelli di emoglobina a valori normali può peggiorare gli esiti cardiovascolari. Il livello ottimale di correzione dell’emoglobina con la terapia ESA nei pazienti con anemia da CKD è stato affrontato in due studi storici pubblicati nel 2006: lo studio CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta) e Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency (CORO) studio. Entrambi hanno fornito prove contro la correzione completa della concentrazione di emoglobina (cioè, ad almeno 13 g / dL).

Come risultato degli studi CREATE e CHOIR, nel marzo 2007, la FDA ha aggiunto un’avvertenza a scatola nera sull’etichettatura di epoetina alfa e darbepoetina alfa per sottolineare che l’uso di questi ESA può aumentare il rischio di eventi cardiovascolari gravi e morte quando vengono somministrati per raggiungere un obiettivo di emoglobina superiore a 12 g / dL. Nel novembre 2007, la FDA ha dichiarato che “gli ESA dovrebbero essere utilizzati per mantenere un livello di emoglobina compreso tra 10 g / dL e 12 g / dL. Il mantenimento di livelli di emoglobina più elevati nei pazienti con insufficienza renale cronica aumenta il rischio di morte e di gravi reazioni cardiovascolari come come ictus, infarto o insufficienza cardiaca. ”

Nel 2011, la FDA ha abbandonato il concetto di un intervallo obiettivo per il livello di emoglobina nel trattamento ESA. Invece, la FDA ha raccomandato di utilizzare la dose più bassa di ESA sufficiente a ridurre la necessità di trasfusioni di globuli rossi per ciascun paziente e di aggiustare la dose in modo appropriato.

Le linee guida KDIGO del 2012 raccomandano che, in generale, il livello di emoglobina nei pazienti adulti con CKD non deve essere mantenuto al di sopra di 11,5 g / dL; alcuni pazienti possono avere miglioramenti nella qualità della vita a concentrazioni di emoglobina superiori a 11,5 g / dL (115 g / l) e saranno pronti ad accettare i rischi, ma l’emoglobina non deve superare i 13 g / dL. Questi obiettivi sono associati a una mortalità inferiore e tassi di ospedalizzazione meno frequenti.

Nei pazienti pediatrici con CKD che ricevono terapia ESA, le linee guida KDIGO suggeriscono una concentrazione di emoglobina nell’intervallo da 11,0 a 12,0 g / dL. Tuttavia, il commento della National Kidney Foundation – Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI) sulle linee guida raccomanda un range di 11-13 g / dL, per evitare la necessità di aggiustamenti multipli del dosaggio.

Un’analisi post-hoc dello studio CHOIR ha mostrato che un target elevato di emoglobina può essere associato a un maggior rischio di progressione della CKD, che è apparentemente aumentato dal fumo concomitante. Il Trial to Reduce Cardiovascular Events With Aranesp® Therapy (TREAT) ha portato a due rapporti che sollevano preoccupazioni circa l’uso di strategie basate su target nella gestione dell’anemia della malattia renale cronica. Il rapporto iniziale, condotto in pazienti con diabete melito di tipo 2, CKD e anemia moderata, indicava un aumento del rischio di ictus e nessuna riduzione del rischio di morte o di eventi cardiovascolari o renali con darbepoetina alfa.

Il secondo rapporto ha rilevato che quando le dosi di darbepoetina alfa sono state aumentate per raggiungere i livelli di emoglobina target in pazienti con una risposta ematopoietica iniziale scarsa, il conseguente rischio di morte o eventi cardiovascolari è aumentato. (Vedi Malattie cardiovascolari in Complicazioni dell’anemia di malattie croniche e CKD.)

Una revisione sistematica e una meta-analisi pubblicate nel 2016 hanno rilevato che il trattamento dell’anemia da parte dell’ESA per ottenere target di emoglobina più elevati non ha comportato importanti differenze nella qualità della vita correlata alla salute in pazienti con CKD.

Lo studio prospettico randomizzato controllato in aperto NEPHRODIAB2 che confronta l’effetto di due livelli di emoglobina, condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e CKD in stadio 3-4, ha rilevato che l’aumento l’emoglobina al range normale (13-14 g / dL) con il trattamento ESA era sicuro ma non ha rallentato in modo significativo il declino della funzionalità renale e aumentato il costo del trattamento.

La metossipolietilenglicole-epoetina beta (Mircera) è una beta di epoetina pegilata di terza generazione (PEG-EPO) nella nuova categoria di attivatore continuo del recettore dell’eritropoietina (CERA) che è stato approvato dalla FDA nel 2007 per il trattamento dell’anemia da CKD. Negli studi di fase 3, la metossipolietilenglicole-epoetina beta è stata somministrata ogni 2 o 4 settimane, con entrambi i regimi che hanno raggiunto gli obiettivi di emoglobina. Gli svantaggi di questo agente includono preoccupazioni sulla possibilità di aplasia pura dei globuli rossi (PRCA). Inoltre, nel 2009, la FDA ha confermato un’ingiunzione del 2008 contro la commercializzazione di metossipolietilenglicole-epoetina beta da parte di Roche a causa della violazione di diversi brevetti Amgen.

Nella clinica MIRcerA Studio dell’evidenza sulla sopravvivenza renale in pazienti affetti da CKD con anemia (MIRACLE-CKD), uno studio osservazionale prospettico multicentrico su 2851 pazienti giapponesi non dializzati trattati con CERA, l’outcome renale è stato superiore nei pazienti che hanno raggiunto una concentrazione di emoglobina ≥11 g / dL entro la settimana 12 di terapia. Il tasso di sopravvivenza renale nei pazienti nel gruppo ≥11 g / dL è stato del 51,47%, significativamente superiore al tasso del 37,57% nel gruppo < 11 g / dL (P < 0.0001).

Peginesatide (Hematide) è un ESA pegilato peptidico (chiamato anche eritropoietina mimetico) che si lega al recettore dell’eritropoietina, attivando così le vie di segnalazione intracellulare. Questo agente è stato approvato negli Stati Uniti nel marzo 2012 per il trattamento dell’anemia da CKD, ma è stato interrotto nel febbraio 2013 a seguito di segnalazioni post-marketing di grave ipersensibilità, inclusi decessi.

Nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, la correzione dell’anemia e la progressione dell’insufficienza renale sui pazienti trapiantati ha rilevato che la correzione dei valori di emoglobina a 13 g / dL o superiori riduce la progressione della nefropatia cronica da allotrapianto . Non è stato notato alcun aumento degli eventi cardiovascolari.

Gli studi sull’uso dell’ESA nell’anemia di CKD e le azioni della FDA sono state seguite da un cambiamento nella pratica clinica. Tra il 2006 e il 2015, i pazienti con CKD negli Stati Uniti avevano sempre meno probabilità di essere trattati con ESA e più probabilità di ricevere un’integrazione di ferro per via endovenosa e trasfusioni di sangue.

Effetti avversi degli ESA

Il trattamento a lungo termine con gli ESA è stato associato ad un aumento della pressione sanguigna sistemica e al verificarsi di convulsioni; è stato documentato che l’ipertensione è un effetto collaterale comune dell’uso endovenoso degli ESA. Per questo motivo, la pressione sanguigna deve essere sempre attentamente monitorata nei pazienti trattati con tali agenti. Si ritiene che il meccanismo postulato sia uno squilibrio tra endotelina e proendotelina che porta all’iperreattività agli effetti della norepinefrina (vasocostrizione) e all’iporesponsività agli effetti dell’ossido nitrico (vasodilatazione).

Segnalazioni di “anticorpi anti-epoetina” neutralizzanti sono state collegate all’insorgenza insolita di PRCA nelle coorti europee, ma questa scoperta è stata attribuita alla differenza di immunogenicità degli ESA commercializzati tra Stati Uniti ed Europa.

Resistenza all’ESA

La definizione operativa di resistenza all’ESA è il requisito per più di 150 unità / kg di ESA almeno 3 volte alla settimana o la refrattarietà della risposta improvvisa a una precedente stalla dose di mantenimento, tale che i livelli di emoglobina scendano al di sotto dei livelli target.

La causa più comune di resistenza all’ESA è la carenza di ferro. Pertanto, è imperativo che le riserve di ferro siano adeguate durante il trattamento con ESA. La seconda causa più comune di resistenza all’ESA è un’infezione / stato infiammatorio cronico e tale resistenza è attribuita alle citochine infiammatorie (ad es. IL-1).

Altre cause meno comuni della resistenza all’ESA includono l’iperparatiroidismo (il meccanismo sembra essere correlato alla fibrosi del midollo osseo), così come la malnutrizione grave.

Ruolo del ferro

Come notato sopra, la carenza di ferro è la causa identificabile più comune di resistenza all’ESA. I 2 test più importanti per valutare la carenza di ferro sono la saturazione della transferrina (TSAT) e la ferritina sierica.

L’importanza di questi test sta nel fatto che la diagnosi di anemia da carenza di ferro non è veramente semplice, poiché le possibili eziologie includono sia riserve di ferro insufficienti (carenza di ferro assoluta) che rilascio insufficiente di ferro immagazzinato da parte dei tessuti reticoloendoteliali, in modo che sia disponibile una quantità insufficiente di ferro per l’eritropoiesi (carenza di ferro funzionale).

L’anemia di CKD tende a coinvolgere principalmente la carenza di ferro funzionale. Tradizionalmente, questo è caratterizzato da un TSAT inferiore al 20% e un livello di ferritina inferiore a 100 ng / mL; tuttavia, vi sono prove che tali valori limite potrebbero non essere sensibili per rilevare la carenza di ferro. In uno studio di Stancu et al su 100 pazienti con CKD (stadi 3–5), questi indici hanno identificato il 17% dei pazienti come carenti di ferro, ma la colorazione del ferro nel midollo osseo ha mostrato che il 48% era carente di ferro. Di conseguenza, la terapia con ferro deve essere presa in considerazione nei pazienti con CKD il cui TSAT è ≤30%, poiché la terapia con ferro ha il potenziale per aumentare la concentrazione di emoglobina o consentire una diminuzione della dose di ESA.

I medici devono anche essere consapevoli del fatto che sebbene un basso livello di ferritina abbia un’elevata specificità per la carenza di ferro assoluta, la ferritina è un reagente della fase acuta che può essere elevata negli stati di infezione cronica o infiammazione. Pertanto, una ferritina elevata non implica necessariamente l’adeguatezza o il sovraccarico della riserva di ferro. Le linee guida KDIGO raccomandano una prova di replezione del ferro se la ferritina sierica è ≤500 ng / ml, nei pazienti con CKD con un TSAT ≤30%. Le attuali linee guida sconsigliano l’uso di prodotti a base di ferro quando la ferritina è pari o superiore a 500 ng / mL.

Al momento, sono in fase di sviluppo vari nuovi potenziali marcatori dello stato del ferro e sono in corso esperimenti identificare ogni componente che può essere coinvolto nella mobilizzazione del ferro in tutto il corpo. Uno di questi marcatori è un peptide antimicrobico endogeno, l’epcidina. Il possibile ruolo centrale dell’epcidina nella patogenesi dell’anemia da malattie croniche è stato oggetto di numerose pubblicazioni.

Ci sono alcuni agenti più recenti che sono molto promettenti nel trattamento dell’anemia nelle malattie croniche o CKD. Alcuni di questi sono stati approvati dalla FDA, mentre altri sono in fase di sperimentazione clinica.

Nel gennaio 2015, la FDA ha approvato il pirofosfato ferrico (Triferico), una terapia sostitutiva del ferro solubile, che viene aggiunto alla soluzione di emodializzato. L’approvazione si è basata sullo studio PRIME che ha dimostrato che il pirofosfato ferrico solubile è risparmiatore di ESA. I pazienti (n = 103) sono stati randomizzati a ricevere pirofosfato ferrico in dializzato o dializzato standard. I ricercatori hanno scoperto che il pirofosfato ferrico era in grado di mantenere l’emoglobina e non aumentare la ferritina, riducendo significativamente l’uso di ESA del 37,1% rispetto al dializzato normale.

Triferic è un dializzato progettato per essere somministrato con bicarbonato liquido. Triferic AVNU (ferric pirofosfato citrato) è progettato per l’infusione endovenosa diretta (IV). Nel marzo 2020, la FDA ha approvato questa formulazione EV per la sostituzione del ferro per mantenere l’emoglobina negli adulti con CKD dipendente dall’emodialisi (HDD-CKD).

Efficacia del pirofosfato ferrico in pazienti con HDD -CKD è stata stabilita in due studi clinici randomizzati, in singolo cieco, controllati con placebo (CRUISE 1 e 2). In entrambi gli studi, la concentrazione di emoglobina è stata mantenuta dal basale alla fine del trattamento nel gruppo FPC, ma è diminuita di 0,4 g / dL nel gruppo placebo. Il trattamento con placebo ha determinato riduzioni medie significativamente maggiori rispetto al basale del contenuto di emoglobina dei reticolociti (0,9 pg contro -0,4 pg), ferritina sierica (-133,1 µg / L contro -69,7 µg / L) rispetto al trattamento con FPC.

Per i pazienti con CKD che richiedono un’integrazione di ferro, il ferro EV è generalmente raccomandato, poiché il ferro EV raggiunge costantemente valori di TSAT e ferritina più elevati rispetto al ferro orale. Esempi di terapie sostitutive del ferro EV includono quanto segue:

• Complesso ferro destrano (Dexferrum, INFeD)
• Saccarosio di ferro (Venofer)
• Carbossimaltosio ferrico (Injectafer)
• Gluconato ferrico (Ferrlecit)
• Ferumoxytol (Feraheme)

Alternative emergenti agli ESA

Un’alternativa alla somministrazione di ESA esogeni è l’uso di agenti che stimolano la produzione di eritropoietina endogena nei tessuti renali e non renali. Una classe di agenti sperimentali in fase di sviluppo lavora per stabilizzare il fattore inducibile dall’ipossia (HIF) inibendo gli enzimi prolil idrossilasi (PH). HIF è un regolatore chiave dell’espressione genica eritropoietica, dell’assorbimento del ferro, del metabolismo energetico, del pH e dell’angiogenesi; come indica il nome, l’HIF è indotto dall’ipossia.

Gli inibitori dell’HIF-PH migliorano la mobilizzazione del ferro nel midollo osseo e inducono livelli di eritropoietina nel sangue notevolmente inferiori ma più consistenti rispetto agli ESA.Promuovono anche la produzione di eritroferrone da parte degli eritroblasti che riduce l’interferenza dell’epcidina, consentendo un maggiore utilizzo del ferro. Inoltre, questi agenti hanno il vantaggio di essere somministrati per via orale.

Attualmente sono in fase di sviluppo quattro inibitori HIF-PH: roxadustat, vadadustat, daprodustat e molidustat. Tutti sono entrati in studi di fase III. Uno studio di fase II ha rilevato che roxadustat è stato ben tollerato ed efficace nel mantenere i livelli di emoglobina target nei pazienti con CKD in dialisi peritoneale, sia quelli che erano stati precedentemente trattati con un ESA che quelli senza precedente trattamento con ESA. In uno studio di fase 2a, vadadustat ha aumentato i livelli di emoglobina e migliorato i biomarcatori della mobilizzazione e dell’utilizzo del ferro nei pazienti con anemia secondaria allo stadio 3 o 4 della CKD. Sono in corso studi di fase 3 di vadadustat in pazienti non dializzati.

Nel 2019 sono state rilasciate le prove di fase 2 DIALOGUE 1,2 & 4 di molidustat. DIALOGO 1 e 2 ha mostrato che per un periodo di 16 settimane, l’emoglobina è aumentata nei pazienti che hanno ricevuto molidustat rispetto a quelli che hanno ricevuto darbepoetina o placebo. DIALOGO 4 non ha mostrato miglioramenti significativi rispetto all’epoetina, ma la coorte era piccola ei livelli di emoglobina sono stati mantenuti entro gli obiettivi del trattamento. Sono previsti ulteriori studi di fase 3 con coorti più grandi.

Prodotti a base di ferro per via orale

I prodotti a base di ferro per via orale possono anche essere utili per la gestione dell’anemia da carenza di ferro nei pazienti con CKD che non sono in dialisi. Il solfato ferroso è poco costoso, ma sono disponibili anche altri prodotti a base di ferro per via orale (p. Es., Ferro carbonile, citrato ferrico). Il citrato ferrico è un legante fosfato orale per il controllo dei livelli sierici di fosforo nei pazienti con CKD in dialisi. È inoltre approvato dalla FDA per gli adulti con anemia da carenza di ferro che hanno CKD e non sono in dialisi.