• CYP enzimek
  • In vitro
    • In vitro marker reakciók
    • In vitro szelektív inhibitorok
    • In vitro induktorok
  • Klinikai index gyógyszerek
    • Klinikai index szubsztrátok
    • Klinikai index gátlók
    • Klinikai index induktorok
  • Példák klinikai szubsztrátokra, inhibitorokra és induktorokra
    • Klinikai szubsztrátok
    • Klinikai inhibitorok
    • Klinikai induktorok
• Transzporterek
  • In vitro
    • In vitro szubsztrátok
    • In vitro inhibitorok
  • Példák klinikai szubsztrátokra, inhibitorokra és induktorokra
    • Klinikai szubsztrátok
    • Klinikai inhibitorok

1-1. táblázat: P450-mediált anyagcsere in vitro markerreakcióinak példái (2016.09.26.)

* 2 strukturálisan nem összefüggő CYP3A4 / 5 szubsztrát használatát javasoljuk az in vitro CYP3A4 / 5 gátlás értékeléséhez.

Táblázat 1-2: Példák in vitro szelektív inhibitorokra a P450 által közvetített anyagcseréhez (2016.09.26.)

A legtöbb kémiai inhibitor nem specifikus egy egyedi CYP enzimre. Az inhibitorok szelektivitását és hatékonyságát ugyanazokban a kísérleti körülmények között kell ellenőrizni, az egyes CYP enzimek próbaszubsztrátjaival.

* Időfüggő inhibitorok. ** In vitro nem áll rendelkezésre szelektív inhibitor a CYP2C19- és CYP2B6-közvetített metabolizmusokhoz. Az itt felsorolt inhibitorok felhasználhatók más információkkal együtt, például az egyetlen enzim expressziós rendszerekből nyert metabolikus profilokkal.Példák in vitro induktorokra a P450 által közvetített metabolizmusra (2016.09.26.)

2-1. táblázat: Példák a P450-mediált metabolizmus klinikai index szubsztrátjaira (index klinikai DDI vizsgálatokhoz) (9/26 / 2016)

* Megjegyzés : Az index szubsztrátok kiszámíthatóan expozíció-növekedést mutatnak egy adott metabolikus út gátlása vagy indukciója miatt, és ezeket gyakran használják a prospektív klinikai DDI vizsgálatokban. Lásd a IV.A.2. Szakaszt. a fő klinikai DDI útmutató dokumentum részleteit. Az érzékeny indexszubsztrátok olyan indexes gyógyszerek, amelyek a klinikai DDI vizsgálatokban az AUC-értékének ≥5-szörös növekedését mutatják az adott metabolikus út erős indexgátlóival. A közepesen érzékeny szubsztrátok olyan gyógyszerek, amelyek a klinikai DDI-vizsgálatok során az AUC-értékének ≥2-ről < ötszörös növekedését mutatják egy adott metabolikus út erős indexgátlóival. > Ez a táblázat klinikai érzékeny vagy mérsékelten érzékeny indexű szubsztrátumok példáinak bemutatására készült, és nem célja teljes körű felsorolás. Az ebben a táblázatban felsorolt indexszubsztrátumokat érzékenységük, specificitásuk, biztonsági profiljuk és a jelentett klinikai DDI-vizsgálatok megfelelő száma alapján különféle in vivo inhibitorokkal (≥ 3 CYP3A esetén vagy ≥ 2 CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 és 2D6 esetén) . A DDI-adatokat a University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database-ben végzett keresés alapján gyűjtöttük, és a referenciák listája itt érhető el.

(a) Jelenleg nem rendelkezünk érzékeny indexszubsztrátokkal a CYP2B6-hoz.
(b) OATP1B1 szubsztrát is.
(c) Mérsékelten érzékeny szubsztrátok.
(d) Az S-lansoprazol érzékeny szubsztrát a CYP2C19 EM alanyokban.

Rövidítések:
AUC: a koncentráció-idő görbe alatti terület; CYP: citokróm P450; DDI: gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás; EM: kiterjedt metabolizáló; OATP1B1: szerves aniont szállító 1B1 polipeptid.

2-2. Táblázat: Példák a P450-mediált metabolizmusok klinikai indexének gátlóira (index klinikai DDI vizsgálatokban való alkalmazásra) (2016.09.26.)

Megjegyzés: Az index gátlók kiszámíthatóan gátolják az anyagcserét egy adott útvonalon keresztül, és gyakran használják a prospektív klinikai DDI vizsgálatokban. Lásd a IV.A.2. Szakaszt. a főbb útmutató dokumentumokról. Az erős és mérsékelt inhibitorok olyan gyógyszerek, amelyek az adott metabolikus út érzékeny indexű szubsztrátjainak AUC-értékét ≥5-szeresére, illetve ≥2-ről < ötszörösére növelik. p> Ez a táblázat a klinikai index-gátlók példáinak bemutatására készült, és nem célja teljes körű felsorolás. Az ebben a táblázatban felsorolt indexgátlókat a gátlás hatékonysága és szelektivitása, a biztonsági profilok és a jelentett klinikai DDI-vizsgálatok megfelelő száma alapján választottuk ki különböző in vivo szubsztrátokkal. A DDI-adatokat a University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database-ben végzett keresés alapján gyűjtöttük, és a hivatkozások listája itt érhető el.

(a) A CYP1A2 és a CYP2C19 erős gátlója és a CYP2D6 és CYP3A.
(b) Jelenleg nincsenek a CYP2B6 indexgátlói.
(c) A CYP2C8 erős gátlója, a CYP2B6 gyenge gátlója és az OATP1B1 gátlója. A glükoronid metabolit a CYP2C8 és az OATP1B1 gátlója is.
(d) A CYP2C8 erős gátlója, valamint az OATP1B1 és OAT3 gátlója. A glükoronid metabolit a CYP2C8 és az OATP1B1 gátlója is.
(e) A CYP2C19 erős gátlója, a CYP2C9 és a CYP3A mérsékelt gátlója.
(f) A CYP2C19 és a CYP2D6 erős gátlói. (g) A P-gp gátlója (meghatározva azokat, amelyek a digoxin AUC-ját ≥1,25-szeresére növelik).

Rövidítések:
AUC: a koncentráció-idő görbe alatti terület; CYP: citokróm P450; DDI: gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás; OATP1B1: szerves aniont szállító 1B1 polipeptid; OAT3: szerves anion transzporter 3; P-gp: P-glikoprotein.

2-3. Táblázat: Példák a P450-mediált metabolizmusok klinikai index-induktoraira (az index klinikai DDI-tanulmányokban történő felhasználásra) (2016.9.26.)

Megjegyzés: Az index induktorok kiszámíthatóan indukálják az anyagcserét egy adott útvonalon keresztül, és gyakran használják a prospektív klinikai DDI vizsgálatokban. Lásd a IV.A.2. Szakaszt. a főbb útmutató dokumentumokról. Az erős és mérsékelt index-induktorok olyan gyógyszerek, amelyek ≥80% -kal és ≥50% -kal csökkentik az adott metabolikus út érzékeny indexű szubsztrátjainak AUC-ját < 80% -ra.

Ez a táblázat a klinikai index-induktorok példáinak bemutatására készült, és nem célja a kimerítő felsorolás. Az ebben a táblázatban felsorolt index-induktorokat az indukciós potencia, a biztonsági profilok és a jelentett klinikai DDI-vizsgálatok száma alapján választottuk ki különböző in vivo szubsztrátokkal (≥ 2 szubsztrát). A DDI-adatokat a University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database-ben végzett keresés alapján gyűjtöttük, és a referenciák listája itt érhető el.

(a) A CYP1A2, a CYP2C19, a CYP3A erős induktora és mérsékelt a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9 induktora.
(b) A CYP3A erős induktora és a CYP1A2, a CYP2C19 mérsékelt induktora.

Rövidítések:
AUC: a koncentráció-idő görbe alatti terület; CYP: citokróm P450; DDI: gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás.

3-1. Táblázat: Példák a P450-mediált anyagcsere klinikai szubsztrátjaira (egyidejű alkalmazásra szánt klinikai DDI-vizsgálatokhoz és / vagy gyógyszercímkézéshez) (2019.03.12.)

Megjegyzés: Az érzékeny szubsztrátok olyan gyógyszerek, amelyek a klinikai DDI vizsgálatokban az AUC-értékének ≥5-szörös növekedését mutatják az adott metabolikus út erős indexgátlóival. A közepesen érzékeny szubsztrátok olyan gyógyszerek, amelyek a klinikai DDI-vizsgálatok során az AUC-értékének ötszörösére növekedését mutatják ≥2-től < -ig. A szaggatott vonal felett a CYP3A érzékeny szubsztrátjai, az AUC ≥10-szeres növekedésével, erős indexgátlók együttes alkalmazásával. Más eliminációs útvonalak is hozzájárulhatnak a fenti táblázatban felsorolt szubsztrátok eliminációjához, és ezeket figyelembe kell venni a gyógyszerkölcsönhatás lehetőségének felmérésekor.

Ez a táblázat klinikai szubsztrátok példáinak bemutatására készült, és nem szándékozott őket kimerítő felsorolás. A DDI-adatokat a University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database-ben végzett keresés alapján gyűjtöttük.

(a) In vivo indukciós vizsgálat alapján szerepel, és a megfigyelt hatás részben más egyéb gyógyszerek indukciójának tulajdonítható. útvonal (ok).
(b) OATP1B1 szubsztrát.
(c) Farmakogenetikai vizsgálatok alapján felsorolva.
(d) Az S-lansoprazol érzékeny szubsztrát a CYP2C19 EM alanyokban.
(e) A CYP2D6 érzékeny szubsztrátja és a CYP3A közepesen érzékeny szubsztrátja.
(f) Általában ritonavirral, erős CYP3A gátlóval kombinálva adják a betegeknek.
(g) A savforma OATP1B1 szubsztrát

Rövidítések:
AUC: a koncentráció-idő görbe alatti terület; CYP: citokróm P450; DDI: gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás; EM: kiterjedt metabolizáló; OATP1B1: szerves aniont szállító 1B1 polipeptid.

3-2. Táblázat: Példák a P450 által közvetített metabolizmusok klinikai inhibitoraira (egyidejű alkalmazásra szánt klinikai DDI vizsgálatokhoz és / vagy gyógyszerjelöléshez) (2020.06.03.)

Megjegyzés: Az erős, mérsékelt és gyenge inhibitorok olyan gyógyszerek, amelyek ≥5-szörösére, ≥2-re növelik az adott metabolikus út érzékeny indexű szubsztrátjainak AUC-ját, ≥2-től < Ötszörös, és ≥1,25 – < kétszeres. A szaggatott vonal felett a CYP3A erős gátlói, amelyek az érzékeny index szubsztrát (ok) AUC-értékének ≥10-szeres növekedését mutatják.

Ez a táblázat a klinikai inhibitorok példáinak bemutatására készült, és nem célja a kimerítő felsorolás. A DDI-adatokat a University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database-ben végzett keresés alapján gyűjtöttük.

(a) A CYP1A2 és a CYP2C19 erős gátlója. Mérsékelt CYP3A inhibitor és gyenge CYP2D6 inhibitor.
(b) Mérsékelt CYP2C8 inhibitor és gyenge CYP2B6 inhibitor.
(c) Erős CYP2C19 és gyenge CYP2B6 inhibitor.
(d) Erős inhibitor a CYP2C19 és a CYP3A, valamint a CYP2B6 gyenge inhibitora.
(e) A CYP2C8 erős gátlója, valamint az OATP1B1 és OAT3 gátlója.
(f) A CYP2C19 erős gátlója, a CYP2C9 és a CYP3A mérsékelt gátlója. g) A CYP2C19 és a CYP2D6 erős gátlói.
(h) A P-gp inhibitora (meghatározva azokat, amelyek a digoxin AUC-értékét ≥1,25-szeresére növelik).
(i) A CYP3A erős és a CYP2D6 gyenge inhibitorai.
(j) A ritonavir a klinikai gyakorlatban általában más HIV-ellenes vagy HCV-ellenes gyógyszerekkel kombinálva adják. Óvatosan kell eljárni, ha a ritonavir önmagában megfigyelt hatását extrapolálják a kombinációs kezelések CYP3A aktivitásra gyakorolt hatására.
(k) A grapefruit juice hatása márkákonként nagyon eltérő, koncentrációtól, dózistól és készítménytől függ. Tanulmányok kimutatták, hogy “erős CYP3A inhibitor” -nak minősíthető, ha egy bizonyos készítményt (pl. Nagy dózisú, kettős erősségű) használnak, vagy “mérsékelt CYP3A-gátlónak”, ha másik készítményt használnak (pl. Alacsony dózisú, egyszeri erősség).
(l) A besorolás intravénásan beadott konivaptánnal végzett vizsgálatokon alapszik.
(m) A diltiazem több mint ötszörösére növelte bizonyos érzékeny CYP3A szubsztrátok (pl. buspiron) AUC-értékét.

Rövidítések:
AUC: a koncentráció-idő görbe alatti terület; CYP: citokróm P450; DDI: gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás; HIV: humán immunhiányos vírus; HCV: hepatitis C vírus; OATP1B1: szerves aniont szállító 1B1 polipeptid; OAT3: szerves anion transzporter 3; P-gp: P-glikoprotein.

3-3. Táblázat: Példák a P450 által közvetített metabolizmusok klinikai induktoraira (egyidejű alkalmazásra szánt klinikai DDI vizsgálatokhoz és / vagy gyógyszercímkézéshez) (2019.03.12.)

Megjegyzés: Az erős, mérsékelt és gyenge induktorok olyan gyógyszerek, amelyek ≥80% -kal, ≥50% -kal csökkentik az adott metabolikus út érzékeny indexű szubsztrátjainak AUC-ját < 80%, illetve ≥20% – < 50%.

Ez a táblázat a klinikai index-induktorok példáinak bemutatására készült, és nem célja kimerítő felsorolás. A DDI-adatokat a University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database-ben végzett keresés alapján gyűjtöttük.

(a) A CYP3A erős induktora és a CYP1A2 mérsékelt induktora, a CYP2C19.
(b) Erős induktor a CYP2C19, a CYP3A és a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9 mérsékelt induktora.
(c) A CYP1A2 mérsékelt induktora 800 mg / nap ritonavir dózissal (más HIV-ellenes gyógyszerekkel nem). A ritonavir alacsonyabb dózisainak hatása a CYP1A2-re nem ismert.
(d) A CYP2B6, a CYP2C9 és a CYP2C19 gyenge induktora. A besorolás magával a ritonavirral (nem más HIV-ellenes gyógyszerekkel) végzett vizsgálatokon alapszik, 100-200 mg / nap dózisban, bár az irodalomban nagyobb hatásokról számoltak be a ritonavir nagy dózisainak esetében.
(e) Erős induktor a CYP2B6, a CYP3A és a CYP2C9 gyenge induktora.
(f) A CYP2B6, a CYP2C19 és a CYP3A mérsékelt induktora.
(g) A CYP3A erős induktora, a CYP2C9 és a CYP2C19 mérsékelt induktora.
(h ) Az orbáncfű hatása nagyban változik, és a készítménytől függ.
(i) 200 mg / nap modafinil hatása alapján. Nagyobb dózisú (400 mg / nap) modafinil nagyobb indukciós hatást fejtett ki a CYP3A-ra.

Rövidítések:
AUC: a koncentráció-idő görbe alatti terület; CYP: citokróm P450; DDI: gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás.

4-1. Táblázat: In vitro szubsztrátumok transzporterekhez (2016.09.26.)

Megjegyzés:
(a) Szintén a az OATP1B3 szubsztrátja.
(b) Szintén az OATP szubsztrátja.
(c) Szintén az MRP2 szubsztrátja.
(d) Szintén az MRP3 szubsztrátja.
(e) Szintén az P-gp.
(f) Az NTCP szubsztrátja is.
(g) Az OATP1B3 szelektív szubsztrátja (szemben OATP1B1).
(h) A Ki értéket a becslések szerint alacsonyabbnak tekintjük a gátlási vizsgálatokban. Ennek az anyagnak megfelelő tulajdonságai vannak a marker gyógyszerrel.
(i) Az OATP1B1 szelektív szubsztrátja (szemben OATP1B3). Úgy tűnik, hogy a gátlási vizsgálatokban a becsült Ki érték általában alacsonyabb.
(j) Szintén a BCRP szubsztrátja.
(k) Szintén az OAT3 szubsztrátja.
(l) Az OATP1B3 szelektív szubsztrátja (vs. OATP1B1). Meg kell fontolni az albumin hozzáadását a vizsgálati rendszerhez a nem specifikus abszorpció hatásainak csökkentése érdekében.
(m) Szintén OATP1B1 szubsztrátja.
(n) Szintén OAT1 szubsztrátja.
(o) TOT-ok és MATE-k.

Ez a táblázat az in vitro szubsztrátok példáinak bemutatására készült a különböző transzporterek számára, és nem szándékozik kimerítő listát készíteni.

4-2. Táblázat: Példák in vitro inhibitorok transzporterekhez (2016.09.26.)

Ez a táblázat in vitro inhibitorok példáinak bemutatására készült a különböző transzporterek számára, és nem célja a teljeskörű felsorolás.

5. táblázat – 1: Példák a transzporterek klinikai szubsztrátjaira (klinikai DDI-vizsgálatokban és / vagy gyógyszercímkézésben történő felhasználásra) (2019.03.12.)

Megjegyzés:
A klinikai szubsztrátok kiválasztásának kritériumai a következők:

• P-gp: (1) AUC-szeresére növekszik ≥2 verapamil vagy kinidin együttes alkalmazásával és (2) in vitro transzport P-gp expressziós rendszerekkel, de nem metabolizálódik nagymértékben.
• BCRP: (1) AUC-szer növekszik e ≥2 az ABCG2 (421C > A) farmakogenetikai megváltoztatásával és (2) in vitro transzport BCRP expressziós rendszerekkel. div> C) és (2) in vitro transzport OATP1B1 vagy OATP1B3 expressziós rendszerekkel.
• OAT1 / OAT3: (1) AUC-szeres növekedés ≥1,5 probenecid együttes alkalmazásával, (2) a frakció változatlan formában ürül vizeletbe változatlan hatóanyagként ≥ 0,5, és (3) in vitro transzport OAT1 vagy OAT3 expressziós rendszerekkel.
• OCT2 / MATE: A kationos transzport rendszer jól megalapozott szubsztrátja (metformin).

Ez a táblázat arra szolgál, hogy példákat szolgáltasson a különböző transzporterek klinikai szubsztrátjaira, és nem célja, hogy kimerítő felsorolás legyen. A DDI-adatokat a University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database-ben végzett keresés alapján gyűjtöttük.

(a) Az in vitro adatok szerint az OATP1B3 nagyobb mértékben járul hozzá, mint az OATP1B1.
(b) In vitro és a farmakogenetikai adatok szerint az OATP1B1 nagyobb mértékben járul hozzá, mint az OATP1B3.
(c) Az in vitro adatok szerint az OAT1 nagyobb mértékben járul hozzá az OAT3-hoz, mint az OAT3.
(d) Az in vitro adatok szerint az OAT3 nagyobb mértékben járul hozzá az OAT1-hez. A fexofenadin mind a P-gp, mind az OATP1B szubsztrátja.

Rövidítések:
AUC: a plazma koncentráció-idő görbe alatti terület.

5-2. Táblázat: Példák klinikai vizsgálatokra gátlók transzporterekhez (klinikai DDI-vizsgálatokban és gyógyszercímkézésben történő alkalmazásra) (2016.09.26.)

Megjegyzés:
Az in vivo inhibitorok kiválasztásának kritériumai a következők:

• P-gp: (1) A digoxin A2-szeres növekedése ≥2 együttes alkalmazással és (2) in vitro inhibitorral.
• BCRP: (1) együttes alkalmazással a szulfaszalazin ≥1,5 AUC-szeres növekedése és (2) in vitro inhibitor. A ciklosporin A és az eltrombopag is bekerült, bár a rendelkezésre álló DDI információk a rozuvasztatinnal kapcsolatosak voltak, ahol a BCRP és az OATP gátlása is hozzájárulhatott a megfigyelt kölcsönhatáshoz. ≥ 2 a 2-3. Táblázatban szereplő klinikai szubsztrátumok legalább egyikének együttes alkalmazásával és (2) in vitro inhibitorral.
• OAT1 / OAT3: (1) AUC-szeres növekedés ≥1,5 legalább egynél táblázatban szereplő klinikai szubsztrátok együttes alkalmazásával és (2) in vitro inhibitorral. <. i = “” >
• OCT2 / MATE: (1) metformin AUC-szeres növekedése ≥ 1,5 együttes alkalmazással és (2) in vitro inhibitor.

Ez a táblázat arra szolgál, hogy példákat szolgáltasson a különböző transzporterek klinikai inhibitorairól, és nem célja, hogy teljes felsorolásként szerepeljen. A DDI-adatokat a University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database-ben végzett keresés alapján gyűjtöttük.

(a) A P-gp inhibitorok többsége szintén gátolja a CYP3A-t. (b) Az in vivo adatok az OAT1 specifikus gátlását javasolták.

Rövidítések:
AUC: a plazma koncentráció-idő görbe alatti terület.