Heritabilitätsschätzung
Die Heritabilität kann allgemein als der Anteil der phänotypischen Variabilität definiert werden, der auf genetische Faktoren zurückzuführen ist. Höhere Schätzungen legen nahe, dass die genetische Variabilität einen großen Einfluss auf die Variabilität eines bestimmten Merkmals in der Bevölkerung hat. Die Heritabilitätsanalyse wird seit Jahrzehnten verwendet, um abzuschätzen, ob ein bestimmter Phänotyp von genetischen Faktoren beeinflusst wird und wie stark dieser Einfluss im Verhältnis zu nichtgenetischen Risikofaktoren ist. Es gibt zahlreiche Techniken zur Abschätzung der Erblichkeit; Diese reichen von der Verwendung von Phänotypinformationen aus Zwillingen16 oder Stammbaumdaten17,18 bis hin zu neueren statistischen Techniken zur Schätzung der Heritabilität auf der Grundlage genomweiter genotypisierter Daten zu nicht verwandten Personen.19
Schätzung der Heritabilität eines bestimmten Merkmals Bei Verwendung von Zwillings- oder Familiendaten ist keine spezifische Messung genetischer Varianten erforderlich. Vielmehr nutzen diese Methoden die bekannte gemeinsame genetische Varianz zwischen verwandten Personen. Das allgemeine Prinzip der Heritabilitätsanalyse besteht darin, dass Menschen, die genetisch mehr miteinander verwandt sind, hinsichtlich des interessierenden Phänotyps einander ähnlicher sein sollten. Bei binären Merkmalen wie Schlafstörungen kann das Wiederholungsrisiko für Verwandte gemessen werden. Das heißt, angesichts der Tatsache, dass bei einem Familienmitglied eine Störung diagnostiziert wurde, wie hoch ist das Risiko für Familienmitglieder, dieselbe Störung zu haben? Dieses Rezidivrisiko in Familien kann mit dem Krankheitsrisiko in der Allgemeinbevölkerung verglichen werden, um eine Schätzung der Erblichkeit zu erhalten. Bei vererbbaren Merkmalen sollte das relative Wiederholungsrisiko sinken, wenn die untersuchten familiären Beziehungen genetisch weniger ähnlich werden. Beispielsweise sollte das Wiederholungsrisiko bei Geschwistern betroffener Personen größer sein als bei ersten Cousins der Betroffenen.
Ergebnisse aus Familienstudien werden durch die Tatsache erschwert, dass Familienmitglieder häufig ein ähnliches Umfeld haben. Es kann schwierig sein herauszufinden, ob das höhere Risiko in bestimmten Familien im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung auf gemeinsame genetische Risikofaktoren, gemeinsame Umweltrisikofaktoren oder eine Kombination aus beiden zurückzuführen ist. Zwillingsstudien helfen dabei, die gemeinsame genetische Varianz von anderen Varianzquellen zu trennen, da angenommen wird, dass Zwillingspaare viele gemeinsame Umweltfaktoren gemeinsam haben – sie werden zur gleichen Zeit geboren, haben dieselbe intrauterine Umgebung und besuchen oft dieselbe Schule. Wenn diese Varianzquelle kontrolliert wird, können die Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen Zwillingen in genetische und Umweltquellen unterteilt werden. Schätzungen der Heritabilität werden durch Vergleiche zwischen monozygoten und dizygoten Zwillingspaaren abgeleitet. Eine erhöhte Ähnlichkeit des Phänotyps zwischen monozygoten Paaren (die genetisch identisch sind) im Vergleich zu dizygoten Zwillingspaaren (die die Hälfte ihrer genetischen Varianten miteinander teilen) liefert Hinweise auf die Erblichkeit. Wie in einer kürzlich erschienenen Veröffentlichung dargelegt, in der die Heritabilität der Akkumulation von Leistungsdefiziten während Schlafentzug festgestellt wurde 20, gibt es mehrere komplementäre Methoden, die zur Bewertung der Heritabilität in Doppelproben verwendet werden können. Wir beschreiben diese Methoden kurz.
Wie in Bezug auf Leistungsdefizite während Schlafentzug diskutiert, 20 sind drei Methoden zur Schätzung der Heritabilität bei Zwillingen (1) klassische Heritabilitätsschätzung, (2) Varianzanalyse (ANOVA) und (3) wahrscheinlichkeitsbasierte Schätzung von Varianzkomponenten. Jede dieser Methoden kann nützlich sein, um die Erblichkeit mit der vorhandenen Literatur zu vergleichen und verschiedene Annahmen zu bewerten. Die klassische Heritabilität wird unter Verwendung der Unterschiede in der Statistik des Intraclass-Korrelationskoeffizienten (ICC) zwischen monozygoten (ICCMZ) und dizygoten (ICCDZ) Zwillingspaaren abgeleitet.21 Unter Verwendung dieser Werte wird die Heritabilität (mit h2 bezeichnet) als h2 = 2 • (ICCMZ – ICCDZ) geschätzt ). Zusätzlich zur Schätzung der Erblichkeit kann der klassische Ansatz auch eine Schätzung der gemeinsamen Umweltvarianz liefern, die als 2 • ICCDZ – ICCMZ geschätzt wird. Als nächstes verwendet der ANOVA-Ansatz Kombinationen der Schätzungen der mittleren Quadrate von monozygoten und dizygoten Quadraten innerhalb und zwischen Zwillingen in Kombination mit spezifischen Annahmen über die Variabilität (z. B. dass die Gesamtvariabilität bei monozygoten und dizygoten Zwillingen gleich ist) .22,23 Schließlich Der Ansatz der Maximum-Likelihood-Varianz-Komponenten verwendet modellspezifische Kovarianzmatrizen23-25 und ermöglicht vor allem die Untersuchung spezifischer Muster der genetischen Übertragung und die Berechnung von Standardfehlern und P-Werten, die mit Heritabilitätsschätzungen verbunden sind. Diese Modelle der genetischen Übertragung umfassen Komponenten, die mit additiven genetischen Effekten (A), dominanten genetischen Effekten (D), häufigen Umwelteinflüssen (C) und einzigartigen individuellen Effekten (E) zusammenhängen.25 Das ACE-Modell geht beispielsweise von additiven genetischen Effekten aus. gemeinsame Umgebungen und einzigartige individuelle Komponenten der Variabilität.Durch den Vergleich verschiedener Modelle können spezifische Fragen zur Art der genetischen Vererbung bewertet werden. Insgesamt sehen wir, dass jede Methode zur Heritabilitätsschätzung einzigartige Vorteile hat. Während die klassische Methode einen einfacheren Ansatz für die Berechnung bietet, besteht der Vorteil des ANOVA-Modells in der Fähigkeit, bestimmte Annahmen über die Gültigkeit des Zwillingsmodells zu bewerten. Obwohl dies möglicherweise komplexer ist, kann der Ansatz der Maximum-Likelihood-Varianz-Komponenten Informationen zu bestimmten genetischen Übertragungsmodellen liefern.
Wie weiter unten in diesem Kapitel erläutert, ermöglichen neuere Techniken die Abschätzung der Heritabilität bei nicht verwandten Personen durch gleichzeitige Untersuchung die Assoziation zwischen einem bestimmten Merkmal und allen genotypisierten genetischen Polymorphismen.19,26-28 Diese Techniken wurden kürzlich verwendet und erweitert, um das Ausmaß der Variabilität, das wir durch genomweite Assoziationsanalysen erklären können, genauer zu erfassen.
Die Feststellung, dass ein bestimmtes Merkmal vererbbar ist, impliziert stark, dass zugrunde liegende genetische Faktoren eine Rolle bei der Bestimmung des Phänotyps spielen. Viele schlafbezogene Störungen und intermediäre Phänotypen haben sich in den letzten Jahrzehnten als vererbbar erwiesen, einschließlich Schlafdauer, 29-31-Chronotyp, 32-35-Reaktion auf Schlafverlust, 20 Restless-Legs-Syndrom (RLS), 36-38-Schlaflosigkeit, 29,39-41 Parasomnie, 42 obstruktive Schlafapnoe (OSA), 43-49 und wichtige Zwischenmerkmale für OSA (wie kraniofaziale Strukturen, 50 Weichteilvolumina der oberen Atemwege, 51 und beatmungsbedingte Reaktionen auf Hypoxie und Hyperkapnie52). Unter den Verhaltensmerkmalen sind die spektralen Eigenschaften des Elektroenzephalogramms (EEG) während des Schlafes eines der vererbbarsten.53 Die Heritabilität ist nur eine Schätzung für die in einer Studie enthaltene spezifische Population. Es gibt keine wahre Erblichkeit für eine bestimmte Störung oder Eigenschaft. Stattdessen kann die Erblichkeit im Laufe der Zeit variieren, wenn sich die Umgebung ändert, und sie kann in bestimmten ethnischen Gruppen oder in bestimmten Altersgruppen unterschiedlich sein (siehe Visscher et al19 für eine Übersicht über Erblichkeitskonzepte). Beispielsweise unterscheidet sich die Heritabilität der Schlafdauer bei Jugendlichen wahrscheinlich von der bei älteren Erwachsenen. Die relative Bedeutung von Genen und Umwelt für die Variation der Population kann über die Lebensdauer variieren. Daher können die Schätzungen der Heritabilität zwischen den Studien erheblich variieren.
Trotz der Beobachtung von Heritabilitätsschätzungen von mehr als 50% für einige dieser Merkmale erklären sich die bisher entdeckten genetischen Varianten typischerweise in der Größenordnung von weniger als 5% von die bekannte Gesamtvariabilität in einem bestimmten Phänotyp. Die Suche nach den Ursachen für diese „fehlende Erblichkeit“ ist ein fortlaufendes Forschungsgebiet, und es werden weiterhin Methoden zur Bestimmung der Erblichkeit eines bestimmten Phänotyps entwickelt (Übersichten siehe 1,2,54-56). Es gibt zahlreiche Erklärungen für die fehlende Erblichkeit, darunter a große Anzahl häufiger Varianten mit geringen Auswirkungen, mehrere seltene Varianten mit großen Auswirkungen, unzureichende Markierung kausaler Varianten in aktuellen Genotypisierungsplattformen, interaktive Effekte zwischen Gen und Genumgebung sowie andere Arten genetischer Variationen (wie Kopienzahlvarianten und epigenetische Varianten) Modifikation). Letztendlich erfordert die Erklärung der fehlenden Erblichkeit wahrscheinlich sehr große Probengrößen und sowohl strenge als auch neuartige Analysetechniken.
