Comment la délivrance de substances luminales dans la lamina propria est-elle contrôlée?

Malgré la présence d’une barrière physique due à la couche de mucus et l’épithélium, il est depuis longtemps apprécié que le système immunitaire sous-jacent à l’épithélium villeux SI n’ignore pas le contenu luminal, mais surveille en permanence le contenu pour favoriser la tolérance aux antigènes luminaux inoffensifs à l’état d’équilibre.39 Ce processus, appelée tolérance orale, implique l’induction de cellules T régulatrices induites (iTreg) dérivées de manière périphérique spécifiques des antigènes luminaux, qui sont alors capables de supprimer et de prévenir les réponses inflammatoires.40,41,42 L’étape initiale de ce processus est l’acquisition de la lumière luminale. antigènes par les cellules présentatrices d’antigène (APC) dans la LP.43,44 De multiples voies ont été identifiées par lesquelles les substances luminales peuvent traverser l’épithélium, y compris la fuite paracellulaire, transcellu la perméabilité lar, les cellules M et l’extension des dendrites transépithéliales (TED) par les LP-APC.45,46 La fuite paracellulaire est associée et induite par l’inflammation, 47 suggérant que si les substances luminales peuvent traverser l’épithélium via une fuite paracellulaire, cela peut ne pas conduire à l’induction de la tolérance. Les substances luminales peuvent traverser les cellules épithéliales de manière transcellulaire après l’endocytose par les cellules M, bien que les cellules M soient rares en dehors de l’épithélium associé au follicule dans le SI et le côlon distal où la tolérance aux substances luminales est induite à l’état d’équilibre.48,49 De plus, l’épithélium intestinal Il a été démontré que les cellules endocytoses les substances luminales, bien que l’on pense que cela contribue principalement à l’absorption des nutriments.50 L’extension TED n’est pas nécessaire pour la tolérance orale, car la tolérance orale est induite chez les souris dépourvues de TED, 44,51 et la tolérance orale est induite à la lumière En revanche, les TED sont induits par la détection microbienne et augmentent pendant l’infection entérique, ce qui suggère l’extension des TED comme mécanisme permettant aux LP-APC d’échantillonner directement les bactéries luminales, ou encore les TED L’extension pourrait être une étape dans la migration des APC dans la lumière pour séquestrer les bactéries pathogènes.54,55,56,57,58

Contrairement au th Dans ces voies, il existe des preuves suggérant que le transport par GC de l’antigène luminal vers les LP-APC soutient la tolérance à l’état d’équilibre. Plusieurs études ont observé que les GC sont endocytiques et capables d’absorber des substances luminales; 59,60,61,62 cependant, il n’a été que récemment compris que ce processus pourrait entraîner le transfert de substances luminales vers les LP-APC d’une manière capable d’induire réponses immunitaires adaptatives.63 Ce processus, appelé formation de GAP, se produit dans le SI et le côlon distal à l’état d’équilibre, les sites du tractus gastro-intestinal où la tolérance aux antigènes luminaux est induite, 53,64 mais pas dans le côlon proximal adulte , où la tolérance aux substances luminales n’est pas induite à l’état d’équilibre.64 De plus, l’induction de la tolérance aux antigènes bactériens commensaux dans le tractus gastro-intestinal avant le sevrage a nécessité des GC et des GAP.65 Bien qu’actuellement inexplorées, ces observations suggèrent que les GC et les GAP peuvent être également nécessaire pour l’induction de la tolérance aux antigènes alimentaires après le sevrage. D’autres observations cohérentes avec les GAP en tant que voie favorisant la tolérance aux antigènes luminaux se concentrent autour de la régulation étroite de la formation de GAP. Les GAP sont induites par ACh agissant sur le récepteur muscarinique ACh 4 (mAChR4) exprimé sur les GC, ce qui déclenche la libération de granules de mucine par exocytose de composés.66 La formation de GAP n’était pas associée à des stimuli induisant la sécrétion de GC par exocytose primaire35,37,63. , 67 La capacité différentielle des sécrétagogues à induire la formation de GAP indique que les GC peuvent sécréter du mucus pour maintenir la barrière et ne pas exposer le système immunitaire aux substances luminales. L’association de la formation de GAP avec l’exocytose du composé, mais pas avec des stimuli induisant la sécrétion par exocytose primaire, peut être un mécanisme qui permet aux GC de maintenir la barrière muqueuse dans des environnements où l’exposition du système immunitaire au contenu luminal serait désavantageuse. On pense que c’est la situation dans le côlon proximal adulte, où la barrière muqueuse est maintenue, mais la formation de GAP est rare et les GC sont moins sensibles à ACh.37

Il a été démontré que la cellule épithéliale sécrétoire Les cellules entéroendocrines de type peuvent endocyter les antigènes luminaux.61 Il reste à voir si d’autres cellules sécrétoires, telles que les cellules de Paneth, peuvent également endocyter des substances luminales, et si ces cellules peuvent également contribuer à la charge d’antigènes sur les LP-APC et à l’induction de réponses muqueuses .

Quel est le rôle des GAP?

La formation de GAP a été évaluée dans tout l’intestin grêle et le côlon et tout au long de la vie murine.Des GAP ont également été trouvés dans des résections jéjunales humaines saines obtenues de patients subissant une chirurgie bariatrique.63 Bien que le rôle de l’état métabolique modifié sur la formation de GAP reste à étudier, dans l’ensemble, nous interprétons ces observations pour indiquer que les GAP introduisent des substances luminales dans le système immunitaire muqueux. dans la lamina propria (LP) intestinale dans le cadre de la physiologie normale chez la souris et l’homme.

Comment les GAP sont-elles régulées dans l’intestin grêle?

Les GC sont présents dans l’épithélium intestinal dans le les premiers jours suivant la naissance; 68,69 cependant, les GAP ne se forment que plus tard dans la vie, à partir du SI vers le 18e jour. Avant cela, la formation de GAP est inhibée par la phosphorylation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans les GC, qui entraîne l’activation de la MAPK p42 / p44 réprimant la capacité des GC à répondre à ACh pour former des GAP (tableau 1) .37 Avant le sevrage, la ligature directe de l’EGFR par des facteurs de croissance, tels que l’EGF, a inhibé la formation de GAP. Ces facteurs de croissance peuvent être sécrétés dans le lait maternel et trouvés en concentration élevée dans la lumière intestinale au début de la vie et sont également nécessaires pour une croissance intestinale adéquate pendant les premiers jours de la vie et une protection contre les lésions tissulaires induites par les agents pathogènes70,71,72 / p>

Après le jour de la vie (DOL) 18, formation de GAP dans le L’IS se poursuit tout au long de l’âge adulte. La formation de GAP et la délivrance d’antigènes dans le SI ne sont ni activées ni inhibées par le microbiote commensal, 37,53 et il n’y a pas de changement dans la formation de GAP dans le SI chez les souris sans germes ou les souris sous antibiotiques.37 Cependant, lors d’infections pathogènes, formation de GAP dans le SI devient inhibé, 73 cessant la délivrance d’antigène au SI LP pendant une période de détresse accrue. L’inhibition des GAP pendant l’infection à Salmonella a nécessité l’activation par Myd88 de la voie EGFR, via IL1β agissant sur le récepteur IL1.74 L’inhibition des GAP pendant l’infection à Salmonella a été rapide et nécessaire pour empêcher une dissémination accrue de Salmonella vers les ganglions lymphatiques drainants, car Salmonella a pu utiliser les BPA comme porte d’entrée.73 Il a également été démontré que Listeria monocytogenes s’associe aux GC pour pénétrer au-delà de l’épithélium75 et que Citrobacter rodentium infecte directement les GC du côlon, 76 suggérant que plusieurs espèces de bactéries peuvent utiliser les BPA comme porte d’entrée.

Comment les GAP sont-ils régulés dans le côlon proximal?

Fait intéressant, la formation de GAP ne se produit dans le côlon proximal que pendant une brève fenêtre de temps, entre le DOL 10 et le sevrage (autour de DOL 21) (Tableau 1 ) .65 Avant le DOL 10, la formation de GAP était inhibée d’une manière dépendante de l’EGFR, similaire au SI, et l’activation de Myd88 par les TLR a conduit à une inhibition dépendante de l’EGFR de la formation de GAP après le sevrage en réponse au microbiote prese nt chez des souris hébergées sans pathogène spécifiques.37,65 Ces périodes distinctes de régulation de la GAP et d’exposition à l’antigène luminal dans le côlon proximal peuvent représenter les phases distinctes du développement immunitaire en définissant un intervalle pré-sevrage pendant lequel le système immunitaire est exposé à la lumière luminale. les antigènes pour l’induction de la tolérance spécifique de l’antigène aux bactéries intestinales.65

Peut-être aussi ou plus importants que les stimuli induisant la formation de GAP, sont les voies qui inhibent la formation de GAP et l’administration d’antigène dans des situations défavorables. Lorsqu’elles étaient présentes, des GAP formés de manière inappropriée dans le côlon proximal permettaient la translocation de bactéries commensales et pathogènes.53,73,77 De plus, le dépassement de l’inhibition des GAP dans ces situations entraîne des réponses inflammatoires.65,73,77

Comment les GAP sont-elles régulées dans le côlon distal?

La formation de GAP dans le côlon distal n’a pas été inhibée par le microbiote post-sevrage, ce qui le distingue du côlon proximal (Tableau 1) .53 Cependant, la translocation des bactéries n’était pas associée à la présence de GAP dans le côlon distal.53 Bien qu’elle n’ait pas été étudiée, la présence de GAP dans le côlon distal et pourtant l’absence de translocation bactérienne pourrait être due à la couche de mucus dense dans le côlon distal, ce qui peut réduire la L’exposition des GC aux microbes et aux produits microbiens permet aux GC de répondre à l’ACh pour former des GAP et empêche les microbes d’accéder aux GC. Comme des réponses tolérogènes peuvent être induites par le côlon distal, il reste à voir quels mécanismes de régulation, le cas échéant, pourraient contrôler la formation de GAP et la délivrance d’antigène dans le côlon distal.

Tout au long de la vie, l’inhibition de GAP par phosphorylation de l’EGFR offre une voie de régulation élégante utilisant un signal inhibiteur similaire, avec des ligands régulateurs séparés définissant le moment où la délivrance d’antigène est un événement souhaitable. Ainsi, de multiples voies permettent un contrôle strict de la formation de GAP et de l’exposition à l’antigène luminal pour limiter les réponses inflammatoires inappropriées dans des situations désavantageuses et permettre l’exposition à l’antigène luminal lorsque cela est bénéfique (Tableau 1).

Interactions des GC avec les cellules immunitaires

La LP contient plusieurs populations d’APC78,79 avec des fonctions distinctes nécessaires pour des réponses immunitaires appropriées aux substances luminales. Alors que les études initiales ont rapporté que les GAP délivraient préférentiellement des antigènes luminaux aux CD SI CD103 +, 63 CX3CR1 + APC ont également été observés pour interagir avec et obtenir des substances luminales à partir des GAP.53 Lorsque les GAP coliques ont été formés en contournant les voies d’inhibition des GAP chez les souris après le sevrage, CX3CR1 + Les APC ont été vus interagir avec les GAP du côlon et ont été chargés de bactéries qui se sont déplacées via les GAP.37,53,77 Comme plusieurs populations d’APC interagissent avec et obtiennent l’antigène des GAP dans l’intestin, il reste à voir s’il existe des facteurs pour recruter un population spécifique d’APC aux GC pour acquérir l’antigène pour l’induction de la tolérance orale, car certaines populations d’APC, telles que les APC CD103 +, seraient mieux adaptées à l’induction de réponses tolérogènes80.

CD103 + LP-APC l’expression de la rétinaldéhyde déshydrogénase (ALDH1) est nécessaire à la production d’acide tout-trans rétinoïque (ATRA) .81 La production d’ATRA joue plusieurs rôles dans les réponses immunitaires muqueuses à la fourmi luminale. igènes, y compris la promotion des réponses IgA, l’impression de la molécule de localisation intestinale par les lymphocytes et l’induction des Treg.82,83,84 Des études in vivo ont révélé que l’expression CD103 + LP-APC d’ALDH dépendait du recrutement dans l’épithélium et de l’expression épithéliale du rétinol cellulaire. binding protein II (CRBPII) .85,86

Pendant les interactions avec les APC, les GC transfèrent les produits GC ainsi que les antigènes luminaux vers les APC.63 Ce transfert des produits GC vers les APC pourrait imprimer des APC avec des propriétés muqueuses. Un tel produit GC, MUC2, a été suggéré d’imprimer aux APC une signature de gène anti-inflammatoire requise pour la tolérance orale, 87 suggérant que lorsque les APC acquièrent des antigènes luminaux à partir de GAP, ils acquièrent également des signaux tolérogènes. La perturbation des interactions entre les APC et l’épithélium a diminué le transfert des produits GC vers les APC, et a par la suite réduit l’induction de réponses muqueuses par les APC.85 Il reste à savoir si les CX3CR1 + APC, qui n’expriment en grande partie pas l’ALDH, sont également empreintes de propriétés spécifiques lors des interactions avec les GC. à étudier.

La réponse immunitaire qui suit l’acquisition d’antigènes par les APC est orchestrée par la sécrétion de cytokines, de chimiokines et d’autres protéines, qui est basée sur les signaux que les APC reçoivent des antigènes88,89 et l’environnement tissulaire.90 Les cytokines et les chimiokines sécrétées recrutent les cellules et stimulent la différenciation des cellules effectrices, régulant le type de réponse immunitaire qui suit l’exposition à l’antigène, et peuvent provenir de divers types de cellules, GC inclus. Au cours de l’infection à C. rodentium, un modèle murin d’infection entérohémorragique à Escherichia coli, RELM-β est sécrété basolatéralement par les GC, peut être trouvé dans le sérum et fonctionne comme un chimioattractant recrutant des cellules T CD4 dans le côlon LP.91 De plus, RELM- β soutient la production d’IL-22 pendant les infections, ce qui contribue à favoriser la réparation et la restauration des tissus, indiquant que RELM-β peut remplir plusieurs fonctions similaires aux cytokines et aux chimiokines pour aider à résoudre les infections pathogènes. Un autre produit GC, le facteur de trèfle 3, TFF3 est important pour la résolution de l’inflammation, aidant au processus de réparation et de restauration des tissus, 76,92 et la production de TFF3 peut être déclenchée par détection microbienne, par stimulation TLR2.93 pour voir si les GC dans l’intestin sécrètent des cytokines pendant les réponses immunitaires in vivo, les GC expriment l’ARNm d’une variété de cytokines, telles que IL13, IL18, IL15, IL6, IL7, IL17 et IL25, et les chimiokines éotaxine, CCL6, CCL20, CCL9 (MIP1γ), 37,85,94 il a été démontré que ce dernier attirait les APC vers l’épithélium.95 Ainsi, grâce à la sécrétion de facteurs solubles, les GC aident à façonner et à contrôler les réponses immunitaires.

Les GC peuvent-ils à d’autres les surfaces muqueuses forment des GAP?

Les GC intestinaux contrôlent les réponses immunitaires en régulant l’exposition à l’antigène par la sécrétion de mucus pour maintenir la barrière, la délivrance d’antigène luminal et les interactions avec les APC sous-jacents à l’épithélium. Certaines de ces fonctions ont été observées dans les GC sur d’autres surfaces muqueuses; cependant, il reste à voir si les GC à d’autres surfaces muqueuses ont la capacité de former des GAP et de délivrer des antigènes aux APC.Bien que inexplorée, il est intrigant de spéculer, sur la base de caractéristiques partagées entre les GC intestinaux et les GC sur d’autres surfaces muqueuses, que la fonction GAP peut exister sur d’autres sites. La formation de GAP dans le tractus gastro-intestinal est associée à une sécrétion par exocytose composée, 37 une caractéristique partagée par les GC dans l’épithélium des voies respiratoires et la conjonctive. De plus, les stimuli induisant l’exocytose du composé au niveau de ces surfaces sont similaires à ceux induisant l’exocytose du composé dans les GC intestinaux.4,96,97 Plus intéressant encore, l’exocytose et la sécrétion de composés dans les GC conjonctivaux sont régulés par la phosphorylation de l’EGFR, 97,98,99 et TLR l’activation dans les GC des voies aériennes conduit à la transactivation de l’EGFR, 100 indiquant que les voies régulant les GAP dans l’intestin sont présentes et fonctionnelles dans les GC à d’autres surfaces muqueuses.

L’épithélium intestinal cylindrique simple est bien adapté pour la délivrance de luminale antigènes car cela permet à une seule cellule d’avoir accès à la lumière et aux APC dans le LP permettant à un GC de prendre directement et de délivrer des antigènes luminaux aux APC. La conjonctive dans l’épithélium oculaire est également un simple épithélium cylindrique, et des interactions entre les GC conjonctivales et les APC ont été décrites, 101 suggérant que la délivrance d’antigène par GC aux APC à cette surface muqueuse peut également se produire. Semblable à l’intestin, une perte de GC ou une altération de la sécrétion de mucine dans la conjonctive entraîne des réponses inflammatoires, 102, 103 96, ce qui correspond au rôle des GC conjonctivales dans le maintien de la tolérance. Fait intéressant, les GC oculaires sécrètent le TGFβ2 et expriment le CD36, ce qui est nécessaire pour activer le TGFβ2.101. D’autres GC oculaires peuvent imprimer un phénotype tolérogène sur les APC, 101 indiquant que les GC dans la conjonctive peuvent imprimer les APC avec un phénotype tolérogène tout en délivrant des antigènes. De plus, la conjonctive contient une flore commensale, 104 et similaire aux GC intestinaux, les GC conjonctivales sont sensibles à la stimulation microbienne, 105 suggérant en outre que les GC intestinaux et les GC conjonctivaux peuvent jouer des rôles parallèles dans les réponses immunitaires.

épithélium des voies respiratoires supérieures dans un épithélium cylindrique non simple, c’est un épithélium pseudostratifié, dans lequel les noyaux des cellules épithéliales ne sont pas alignés dans le même plan mais toutes les cellules épithéliales entrent en contact avec la membrane basale et peuvent entrer en contact avec la lumière .106 Ainsi, l’épithélium pseudostratifié pourrait encore permettre aux GC dans les voies respiratoires supérieures d’avoir accès à la fois à la lumière et aux cellules immunitaires sous la membrane basale aux fins de la délivrance d’antigène. De plus, les APC sont en contact étroit avec l’épithélium des voies aériennes supérieures, 107 et une différenciation accrue des GC conduisent au recrutement des APC dans l’épithélium des voies aériennes, 108 suggérant que la présence de GC pourrait recruter des APC facilitant les interactions et le transfert d’antigène. De plus, les GC des voies respiratoires sécrètent plusieurs cytokines et chimiokines, recrutant des cellules immunitaires et façonnant la réponse immunitaire aux antigènes inhalés, 108,109,110 suggérant que, comme les GC intestinaux, les GC des voies aériennes supérieures peuvent fournir des antigènes aux APC et diriger le phénotype de la réponse immunitaire. Comme l’intestin et la conjonctive, le poumon a son propre microbiote unique, bien que limité, 111 qui peut devenir dysbiotique et se développer dans la maladie ou héberger des agents pathogènes et représenter un danger potentiel, 112,113 augmentant la possibilité que les GC des voies respiratoires puissent également répondre aux signaux microbiens pour moduler réponses immunitaires aux antigènes inhalés.

Bien que cette revue se soit concentrée sur le rôle des GC dans le maintien de l’homéostasie, il convient de noter que les GC peuvent également contribuer à la pathogenèse de la maladie. L’hyperplasie des cellules de gobelet est une caractéristique des réponses Th2 à la fois dans l’intestin et dans les poumons et provoquée par l’IL-13 dans les deux organes. Ce processus est important pour l’expulsion des helminthes et la protection des voies respiratoires grâce à une sécrétion accrue de mucus; 114,115,116 cependant, l’augmentation de la production de mucus est également un facteur contribuant à la pathogenèse de l’asthme et de la maladie pulmonaire obstructive chronique.117 On ne sait pas si l’augmentation des GC qui se dilatent. pendant la maladie ont la capacité de former des GAP et de délivrer un antigène et de savoir si ces GAP contribuent aux réponses immunitaires homéostatiques ou pathogènes. Cependant, les observations selon lesquelles l’expansion de GC pilotée par l’IL-13 a entraîné une translocation accrue de Listeria monocytogenes75 suggèrent que ces GC peuvent avoir une fonction GAP et contribuer à la maladie. L’expansion de GC est souvent une composante d’une infection active ou de la résolution d’une maladie au cours de laquelle le système peut ne pas être adapté aux réponses tolérogènes. Si des GAP se forment à partir des GC pendant l’expansion des GC, cela pourrait entraîner une augmentation de la délivrance d’antigènes pendant un moment inopportun, favorisant des réponses inflammatoires contre les antigènes bactériens alimentaires et commensaux, entraînant une allergie alimentaire ou une colite.De plus, le dysfonctionnement de la GC a été associé et contributif à de multiples maladies, notamment les maladies inflammatoires de l’intestin, la fibrose kystique, l’asthme, les troubles métaboliques, le syndrome de Sjögren et la maladie pulmonaire obstructive chronique, indiquant que les GC ne sont pas toujours des spectateurs innocents et peuvent être des participants actifs à la maladie. pathogenèse.