Vaikka nekrotisoivan enterokoliitin (NEC) tarkka etiologia on edelleen tuntematon, tutkimusten mukaan se on monitekijäinen; iskemia ja / tai reperfuusiovauriot, joita pahentaa tulehduksellisten solunsisäisten kaskadeiden aktivaatio, voivat olla merkittävä rooli. Epidemioiden ryhmittymät tapaukset viittaavat tarttuvaan etiologiaan. Grampositiiviset ja gramnegatiiviset bakteerit, sienet ja virukset on kaikki eristetty sairastuneista lapsista; monilla imeväisillä on kuitenkin negatiivisia viljelylöydöksiä. Laaja kokeellinen työ eläinmalleissa viittaa siihen, että suoliston kasviston translokaatio suolen limakalvon esteen läpi, jonka suoliston iskemian, immunologisen kypsymättömyyden ja immunologisen toimintahäiriön yhteisvaikutus tekee haavoittuvaksi, voi olla tärkeä rooli taudin etiologiassa, sen levittämisessä ja systeemisen osallistumisen käynnistämisessä. Tällainen mekanismi voisi selittää rintaruokinnassa olevien imeväisten ilmeisen suojan fulminanttia NEC: tä vastaan.

Eläinmallitutkimukset ovat paljastaneet tämän taudin patogeneesin. Liipaisumekanismeista riippumatta tuloksena on merkittävä suoliston kudosten tulehdus, tulehdusvälittäjien (esim. Leukotrieenit, tuumorinekroositekijä, verihiutaleita aktivoiva tekijä) ja intraluminaalisten sappihappojen vapautuminen sekä solujen kasvutekijöiden alasäätö. jotka johtavat vaihteleviin suolistovaurioiden tasoihin.

Poikkeava suoliston kasvisto

Terveillä yksilöillä suoliston ympäristölle on ominaista bifidobakteerien vallitsevuus. Tällaista kolonisaatiota lisää oligofruktoosin, ihmisen maidon komponentin, läsnäolo suoliston ontelossa. Imeväisikäisillä, jotka saavat ravintovalmistetta ilman ainesosina oligofruktoosia, on todettu olevan hallitsevia klostridiaalisia organismeja.

Vaikka tarttuvilla organismeilla on pitkään uskottu olevan keskeinen rooli kehityksessä NEC: n mukaan tätä roolia koskevat yksityiskohdat ovat edelleen vaikeasti ymmärrettäviä. Onko bakteeri-infektiolla ensisijainen yllyttävä rooli NEC: ssä vai sallivatko suoliston limakalvon alkuperäiset vauriot sekundaarisen bakteerien hyökkäyksen, on epäselvää. Onko se suoraviivainen ”infektio” patogeenisellä organismilla, joka aloittaa taudin kaskadin, vai onko se monimutkaisempi? Positiivisia veriviljelmiä löytyy 30%: lla potilaista; yleisimmin tunnistetut organismit ovat Escherichia coli ja Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, S epidermidis, Enterococcus-lajit, Clostridium perfringens ja Pseudomonas aeruginosa on myös tunnistettu.

Tuoreempi tutkimus ei kuitenkaan keskity yksittäisiin lajeihin, vaan pikemminkin yksittäisiin lajeihin. ennenaikaisen suoliston mikrobiomin rooli riskitekijänä. Toisin kuin iäkkäät lapset, ennenaikainen suolisto kolonisoituu rajoitetulla määrällä bakteerilajeja, joista suurin osa on gram-negatiivisia organismeja Gammaproteobacteria-luokassa. ”Sopimattomaksi kolonisaatioksi” tai ”dysbioosiksi” kutsutun tämän bakteeriluokan on osoitettu eläinmalleissa tuottavan lyhytketjuisia rasvahappoja ja muita bioaktiivisia aineita, jotka vaikuttavat epiteelisolujen terveyteen ja eheyteen. Kuinka nämä välittäjät vaikuttavat kypsymättömään suolistoon, tutkitaan edelleen. Tätä tutkimuslinjaa on edelleen tuettu havainnointitutkimuksilla, jotka ovat osoittaneet, että imetetyt imeväiset (ei äidinmaitoa ruokkivat) ovat saaneet, ja nopeammin täydellisiin enteraalisiin rehuihin siirtyneillä lapsilla ei todennäköisesti ole ollut NEC: tä kuin vastaavilla.

E coli, Klebsiella-lajit, Enterobacter cloacae, P aeruginosa, Salmonella-lajit, S epidermidis, C perfringens, C difficile ja C butyricum kasvavat yleisesti jakkaraviljelmissä. Klebsiella-lajit, E coli, S epidermidis ja hiiva tunnistetaan yleisimmin peritoneaaliviljelmissä. Sieni-infektion uskotaan olevan opportunistinen infektio muutetun isännän suoliston puolustusjärjestelmän läsnä ollessa.

Uusia opportunistisia ja patologisia bakteereja tunnistetaan ja spesifioidaan, etenkin suojaavana roolina. probioottien määrää selvitetään edelleen. Cronobacter-lajien (aiemmin Enterobacter sakazakii) kaltaisilla organismeilla saastuneet äidinmaidonkorvikkeet monimutkaistavat entisestään kuvaa siitä, ovatko kaava tai bakteerit osallisina taudissa vai päinvastoin, ovatko äidinmaito tai bakteerit suojaavia.

Epidemian tai tapausjoukon havainnointi lyhyessä ajassa yhdessä lastentarhassa satunnaisten tapausten jälkeen tukee tarttuvien organismien avainroolia NEC: ssä. Lastentarhahenkilöstön tiedetään kokevan akuutteja maha-suolikanavan (GI) sairauksia näiden tautipesäkkeiden yhteydessä, ja infektioiden torjuntatoimenpiteet ovat vastaavasti laskeneet NEC: n määrää.

Staphylococcus aureuksella ja Escherichia colilla kolonisoidut rotupennut osoittivat nekrotisoivan enterokoliitin lisääntyneen esiintyvyyden ja vakavuuden verrattuna niihin, joiden suolistossa oli useita bakteerilajeja. Suolen limakalvon kalvon läpäisevien proteiinien maksumainen reseptorisignalointi saadaan aikaan sitomalla spesifisiä bakteeriligandeja, jotka välittävät tulehdusvastetta; suoliston bakteeriympäristön luonteen uskotaan olevan tärkeä rooli suoliston tulehduksen ylös- tai alaspäin säätelyssä maksullisten reseptorien kautta.

Monet keskoset saavat usein altistuminen laajakirjoisille antibakteerisille aineille muuttamalla edelleen suoliston sisäistä bakteeriympäristöä. Terveiden ja ennenaikaisten vastasyntyneiden suoliston mikrobiomien genomin sekvensoinnin edistyminen yhdessä isäntämolekyylisten ja immuunitekijöiden roolien kanssa herättää edelleen enemmän kysymyksiä kuin vastauksia tämän tuhoisan tilan monitekijöllisestä etiologiasta.

Sitä, että NEC liittyy patogeenisen kasviston suoliston kolonisaatioon, tukevat havainnot, jotka osoittavat, että fysiologisen kasviston antaminen vähentää NEC: n esiintyvyyttä. Rintamaidon suojaavan vaikutuksen uskotaan liittyvän osittain Lactobacillus-lajien toimitukseen, jotka jotenkin korjaavat suoliston ympäristöä. Blackwoodin et ai. Tekemä työ viittaa siihen, että mekanismi on tyylikkäämpi: Sekä in vitro että in vivo -mallit osoittivat parantunutta suoliston eheyttä rotanpennuilla, joille oli annettu L rhamnosusta ja L plantarumin probiootteja. Lisäämällä kapillaaritiiviitä liitoksia testatut eläimet kokivat vähemmän suolistovaurioita kuin vertailueläimet, kun ne altistettiin tunnetulle solutoksiinille.

Suolen iskemia

Epidemiologisesti jotkut ovat huomanneet, että imeväiset, jotka ovat alttiita kohdunsisäisille ympäristöille, joihin liittyy heikentynyt istukan verenkierto (ts. äidin hypertensio, preeklampsia, kokaiinialtistus ) on lisääntynyt NEC. Vastaavasti vauvoilla, joilla on postnataalisesti heikentynyt systeeminen verenkierto, kuten todetaan potilailla, joilla on patentoitu ductus arteriosus tai synnynnäinen sydänsairaus (molemmat pidetään NEC: n riskitekijöinä), esiintyy myös enemmän. Imeväisillä, joilla on patentoitu ductus arteriosus, on erityisen suuri riski NEC: n kehittymiselle, jos farmakologista sulkemista yritetään.

Retrospektiivisessä analyysissä verrattiin synnynnäistä sydänsairautta sairastavien potilaiden NEC: n tuloksia NEC: n tuloksiin potilailla, joilla ei ole synnynnäistä sydänsairautta; tutkimus osoitti parempia tuloksia sydänsairauksia sairastavilla potilailla. Tämä hieman vastakkainen havainto korostaa edelleen NEC: n taustalla olevaa multifaktorista patofysiologiaa.

Indusoidun suoliston iskemian eläinmallit ovat tunnistaneet sen merkittävän roolin NEC: n kehittymisessä. Patologisesti iskemia indusoi paikallisen tulehdusvasteen, joka johtaa proinflammatorisen kaskadin aktivoitumiseen välittäjillä, kuten PAF, TNF-a, komplementti, prostaglandiinit ja leukotrieenit, kuten C4 ja interleukiini 18 (IL-18). Tätä ehkä jopa synnytystä edeltävän tulehduksen mahdollista roolia NEC: n lopullisessa kliinisessä esiintymisessä tukee edelleen äskettäinen järjestelmällinen tarkastelu todisteista, jotka osoittavat voimakasta korrelaatiota antenataalisen kliinisen ja / tai histologisen korioamnioniitin ja sitä seuraavan NEC: n välillä.

Muutokset maksan ja sappisolun liitoskohtien eheydessä johtavat näiden tulehduksellisten aineiden ja sappihappojen vuotamiseen suoliston onteloon, mikä lisää suolistovaurioita. Solun suojamekanismit, kuten epidermaalinen kasvutekijä (EGF), transformoiva kasvutekijä β1 (TGF-β1) ja erytropoietiini, ovat alas säädeltyjä, mikä vaarantaa edelleen lapsen kyvyn saada aikaan suojaava vaste. Myöhempi norepinefriinin vapautuminen ja verisuonten supistuminen aiheuttavat splanchnic iskemia, jota seuraa reperfuusiovamma.

Suolen nekroosi johtaa limakalvon esteen rikkomiseen, mikä mahdollistaa bakteerien siirtymisen ja bakteerien endotoksiinin kulkeutumisen vaurioituneeseen kudokseen. Endotoksiini on sitten vuorovaikutuksessa synergistisesti. PAF: n ja monien muiden tulehdusta edeltävien molekyylien kanssa tulehdusvasteen vahvistamiseksi. Aktivoidut leukosyytit ja suolen epiteelin ksantiinioksidaasi voivat sitten tuottaa reaktiivisia happilajeja, mikä johtaa edelleen kudosvaurioihin ja soluihin. PAF-estäjien kokeellisen antamisen eläinmalleissa ei ole osoitettu lievittävän suoliston limakalvovaurioita. vastetta tutkitaan sekä in vivo eläinmalleissa että in vitro, jotta pyritään lieventämään tai estämään fulminantin nekrotisoivan enterokoliitin aiheuttamaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta.

Suoliston limakalvojen kypsymättömyys

NEC on pääasiassa keskosien sairaus. Vaikka noin 5-25% NEC: stä syntyneistä lapsista syntyy koko ajan, tutkimuksissa on havaittu huomattavasti pienempi NEC: n riski lisääntyvän raskausajan myötä.Tämä havainto viittaa siihen, että GI-järjestelmän kypsymisellä on tärkeä rooli NEC: n kehityksessä.

Ennenaikaisella vastasyntyneellä on lukuisia fyysisiä ja immunologisia häiriöitä, jotka vaarantavat suoliston eheyden. Mahahapon ja pepsiinin tuotanto vähenee ensimmäisen elinkuukauden aikana. Haiman eksokriininen vajaatoiminta liittyy alhaisiin enterokinaasipitoisuuksiin, entsyymiin, joka muuntaa trypsinogeenin trypsiiniksi, mikä mahdollistaa suolistoksiinien hydrolyysin. Liman eritys epäkypsästä pikarisolusta vähenee. Suolen liikkuvuus on heikentynyt ja peristaltinen aktiivisuus on huonosti koordinoitua. Lopuksi erittyvä immunoglobuliini A (IgA) on puutteellinen keskosilla, joilla ei ole äidinmaitoa.

Ennenaikaisessa vastasyntyneessä limakalvon solukypsä ja kypsän antioksidantin puuttuminen mekanismit voivat tehdä limakalvon esteistä alttiimpia vahingoille. Suoliston säätelevät T-soluaggregaatit ovat ensilinjan suojaus luminaalisia taudinaiheuttajia vastaan, ja ne voidaan indusoida pienten imukudosaggregaattien kokoelmilla, joita ei ole tai puuttuu keskosesta.

Kokeellisissa ja epidemiologisissa tutkimuksissa on todettu, että äidinmaidolla ruokinnalla on suojaava vaikutus; pastöroitu luovuttajan ihmismaito ei kuitenkaan ole yhtä suojaava. Ihmisen maito sisältää erittyvää immunoglobuliinia A (IgA), joka sitoutuu suoliston luminaalisiin soluihin ja estää bakteerien transmuraalisen translokaation. Muilla äidinmaidon ainesosilla, kuten IL-10, EGF, TGF-p1 ja erytropoietiini, voi myös olla tärkeä rooli tulehdusvasteen välittämisessä. Oligofruktoosi kannustaa bifidobakteerien replikoitumista ja estää kolonisaatiota laktoosia fermentoivilla organismeilla.

Ihmisen maidon on havaittu sisältävän PAF-asetyylihydrolaasia, joka metaboloi PAF: n; ennenaikaisella ihmisen maidolla on korkeampi PAF-asetyylihydrolaasiaktiivisuus (jopa viisi kertaa suurempi yhdessä tutkimuksessa) kuin maidolla, joka on kerätty naisilla, jotka ovat synnyttäneet määräaikaa.

On pitkään epäilty, että varhaisen enteraalisen ruokinnan aloittaminen liittyy NEC: hen, mikä osittain johtui havainnosta, että ruokkimattomat vauvat kehittävät harvoin NEC: tä. Joissakin sarjoissa on raportoitu NEC-määrän vähenemistä, kun ruokintamääriä pienennetään, mutta uudempi monikeskustutkimus, joka on sovitettu tapaustarkastustutkimukseen (EPIFLORE: Epidemiologic Study of Flora) ja joka sisältää tietoja 64 vastasyntyneen tehohoitoyksiköstä, ilmoitti päinvastaisesta. Aikaisemmin prospektiivisessa satunnaistetussa tutkimuksessa Book et ai. Havaitsivat merkittävän lisääntymisen NEC: n kehityksessä ennenaikaisten vastasyntyneiden joukossa, joilla oli hyperosmolaarinen alkuainekoostumus, verrattuna maitokaavalle syötettyihin. Ruokinnan ja NEC: n välinen monimutkainen suhde sekoittuu edelleen siihen, että tunnustetaan, että NEC esiintyy paljon todennäköisemmin imeväisillä, jotka saavat pakattua punasolujen (RBC) verensiirtoa, etenkin imeväisillä, jotka ruokkivat enteraalisesti. Jopa kolmasosa kaikista NEC-tapauksista hyvin alhaisessa syntymäpainossa olevilla lapsilla voi tapahtua 24-48 tunnin kuluessa punasolujensiirrosta, ja suurin riski on mahdollisesti vauvoilla, joille on siirretty vakavin anemia.

Alkuperäinen geneettinen taipumus

Kaksoistutkimukset ovat osoittaneet, että geneettinen komponentti voi vaikuttaa alttiuteen NEC: lle. Ottaen huomioon oireiden usein hienovarainen ja epäspesifinen luonne, biomarkkerin tunnistaminen lapsille, joilla on suurempi riski nekrotisoivan enterokoliitin kehittymiselle, voi vaikuttaa merkittävästi sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen.

Eläinmallit ovat keskittyneet yhden nukleotidin polymorfismiin (SNP: t), jotka vaikuttavat negatiivisesti synnynnäisiin immuunivasteisiin bakteeriantigeeneihin. Yhden tällaisen SNP: n, joka löydettiin geenistä, joka koodaa karbamoyyli-fosfaattisyntetaasi I: tä (nopeutta rajoittava entsyymi arginiinin tuotannossa), on raportoitu liittyvän lisääntyneeseen NEC-riskiin.

Tuoreemmassa tutkimuksessa, johon osallistui 184 vastasyntynyttä, raportoitiin olevan yhteys toiminnallisen SNP IL-6: n (rs1800795) ja NEC: n (6-kertainen kasvu) välillä sekä lisääntynyt NEC: n vakavuus (vaiheen III taudin 7-kertainen kasvu) valkoisilla vastasyntyneillä. TRIM21: n (rs660) (lisääntynyt esiintyvyys) ja TGFβ-1: n (rs2241712) (vähentynyt esiintyvyys) välillä oli myös yhteys NEC: hen liittyvään perforaatioon.

Pikkulapsille, joilla on erilaiset sytokiinien genotyypit, on myös yhdistetty korkeammat NEC-taajuudet. Kun otetaan huomioon luontaisten, tarttuvien, iskeemisten, tulehduksellisten, iatrogeenisten ja ympäristötekijöiden vuorovaikutus, muutoksilla proinflammatoristen ja / tai anti-inflammatoristen välittäjien ilmentymisessä voi olla merkitystä vastasyntyneiden alttiudelle taudille.

Lääkitys

Lukuisia lääkkeitä on pidetty riskitekijänä NEC: ssä. Ksantiinijohdannaiset, kuten teofylliini ja aminofylliini, hidastavat suolen liikkuvuutta ja tuottavat happea vapaita radikaaleja virtsahappoon metaboloitumisensa aikana.Indometasiini, jota käytetään patentoidun ductus arteriosuksen hoitoon, voi aiheuttaa splanchnisen vasokonstriktion, joka johtaa heikentyneeseen suoliston eheyteen. E-vitamiinin, jota käytetään ennenaikaisen retinopatian hoitoon, tiedetään heikentävän leukosyyttien toimintaa ja sen on liittynyt NEC: hen. Mahahapon erityksen estäjät muuttavat suoliston ympäristöä, mikä vaikuttaa myöhemmin suoliston kasvistoon. Useissa viimeaikaisissa tutkimuksissa, mukaan lukien meta-analyysi, on havaittu suurempi NEC-esiintyvyys imeväisille, jotka ovat altistuneet mahalaukun antasidille.

Monikeskustutkimuksen, prospektiivisen havainnointitutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että ranitidiinihoitoon hyvin alhaisella syntymäpainolla vauvoilla liittyy lisääntynyt infektioriski, 6,6-kertainen suurempi NEC ja huomattavasti korkeampi kuolleisuus.

Monet ennenaikaisista imeväisistä altistuvat kohdussa magnesiumsulfaatille (MgSO4), jota annetaan äidille erilaisissa synnytysaiheissa. On olemassa tietoja, jotka viittaavat siihen, että MgSO4: n neuroprotektiivinen vaikutus erittäin ennenaikaiseen imeväiseen on lisännyt sen käyttöä, mikä lisää huolta NEC: n lisääntyneestä riskistä näillä imeväisillä. Kuitenkin retrospektiivisessä (2011–2014) kohortissa, jossa oli yli 4000 erittäin ennenaikaista vauvaa, ei havaittu eroja NEC-riskin todennäköisyyssuhteissa MgSO4-käsitellyillä lapsilla (n = 2055) verrattuna niihin, joilla ei ollut tällaista altistusta (n = 2300 ).