Kroonisen anemian ensisijainen aloitushoito munuaissairaus (CKD) on erytropoieesia stimuloivien aineiden (ESA) käyttö. Yhdysvalloissa saatavilla oleviin ESA: hin kuuluvat epoetiini alfa ja darbepoetiini alfa (Aranesp).

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) neuvoo lääkäreitä harkitsemaan ESA-hoidon aloittamista CKD-potilailla. kun hemoglobiinitaso on alle 10 g / dl, mutta ei määritä, kuinka paljon alle 10 g / dl olisi sopiva kynnys ESA-hoidon aloittamiseksi yksittäisellä potilaalla. Munuaissairaus: Maailmanlaajuisten tulosten parantaminen (KDOGI) -ohjeiden mukaan ESA-hoidon aloittaminen ei-dialyysiriippuvaisissa KKD-potilailla, joiden hemoglobiinipitoisuus < 10,0 g / dl, perustetaan seuraavaan :

• Hemoglobiinipitoisuuden laskunopeus
• Aikaisempi vaste rautahoitoon
• verensiirron vaara
• ESA-hoitoon liittyvät riskit
• anemiaan liittyvien oireiden esiintyminen

ESA-hoitovasteen arvioimiseksi KDIGO-ohjeissa suositellaan hemoglobiinin mittaamista vähintään kuukausittain aloitusvaiheen aikana. Ylläpitovaiheen aikana mittausta suositellaan vähintään joka kolmas kuukausi potilaille, joilla ei ole dialyysiriippuvaisia CKD-potilaita, ja vähintään kuukausittain potilaille, joilla on CKD 5D.

ESA-hoitoa saavilla KKD-potilailla hemoglobiinipitoisuuden nostaminen normaaliksi voi pahentaa kardiovaskulaarisia tuloksia. Hemoglobiinikorjauksen optimaalista tasoa ESA-hoidolla potilaille, joilla on CKD-anemia, käsiteltiin kahdessa vuonna 2006 julkaistussa merkittävässä tutkimuksessa: kardiovaskulaarisen riskin pienentäminen varhaisen anemiahoidon avulla Epoetin Betalla (CREATE) -tutkimus ja hemoglobiinin ja munuaisten vajaatoiminnan tulosten korjaus (CHOIR) -tutkimus. Molemmat antoivat todisteita hemoglobiinipitoisuuden täydellisestä korjautumisesta (eli vähintään 13 g / dl: ksi).

CREATE- ja CHOIR-tutkimusten tuloksena maaliskuussa 2007 FDA lisäsi mustan laatikon varoituksen epoetiini alfa: n ja darbepoetiini alfa: n etiketteihin korostaakseen, että näiden ESA: n käyttö voi lisätä vakavien sydän- ja verisuonitapahtumien ja kuoleman riskiä, kun niitä annostellaan tavoitehemoglobiinin saavuttamiseksi yli 12 g / dl. Marraskuussa 2007 FDA totesi, että ”ESA: ita tulisi käyttää pitämään hemoglobiinitaso välillä 10 g / dl – 12 g / dl. Korkeamman hemoglobiiniarvon ylläpitäminen kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa lisää kuoleman ja vakavien sydän- ja verisuonireaktioiden, kuten kuten aivohalvaus, sydänkohtaus tai sydämen vajaatoiminta. ”

Vuonna 2011 FDA luopui käsitteestä tavoitealue hemoglobiinitasolle ESA-hoidossa. Sen sijaan FDA suositteli pienimmän ESA-annoksen käyttämistä, joka riittää vähentämään punasolujen verensiirtojen tarvetta kullekin potilaalle, ja säätämään annosta tarvittaessa.

Vuoden 2012 KDIGO-ohjeissa suositellaan, että hemoglobiinipitoisuutta ei yleensä pidä yllä aikuisten CKD-potilaiden kohdalla yli 11,5 g / dl; Joillakin potilailla elämänlaatu voi kohentua, kun hemoglobiinipitoisuus on yli 11,5 g / dl (115 g / l), ja he ovat valmiita hyväksymään riskit, mutta hemoglobiinin ei tulisi ylittää 13 g / dl. Nämä tavoitteet liittyvät matalampaan kuolleisuuteen ja harvempiin sairaalahoitoon.

ESA-hoitoa saavilla lasten KKD-potilailla KDIGO-ohjeiden mukaan hemoglobiinipitoisuus on alueella 11,0 – 12,0 g. / dL. Kansallisen munuaissäätiön ja munuaissairauksien tulosten laatua koskevan aloitteen (NKF-KDOQI) ohjeiden selostuksessa suositellaan kuitenkin vaihteluväli 11-13 g / dl, jotta vältetään useiden annosmuutosten tarve.

CHOIR-tutkimuksen post-hoc-analyysi osoitti, että korkeaan hemoglobiinitavoitteeseen voi liittyä suurempi KKD: n etenemisen riski, jota ilmeisesti lisää samanaikainen tupakointi. Kokeilu sydän- ja verisuonitapahtumien vähentämiseksi Aranesp®-hoidolla (TREAT) johti kahteen raporttiin, jotka herättivät huolta kohdepohjaisten strategioiden käytöstä kroonisen munuaissairauden anemian hoidossa. Alkuperäinen raportti, joka tehtiin tyypin 2 diabetesta sairastavilla diabetes mellituksilla, CKD-potilailla ja kohtalaista anemiaa sairastavilla potilailla, osoitti lisääntyneen aivohalvausriskin, eikä darbepoetiini alfan käytön yhteydessä vähentynyt kuoleman tai kardiovaskulaaristen tai munuaisvaivojen riski.

Toisessa raportissa todettiin, että kun darbepoetiini alfa -annoksia nostettiin tavoitehemogeenitason saavuttamiseksi potilailla, joiden alkuinen hematopoieettinen vaste oli huono, myöhempi kuoleman tai kardiovaskulaaristen tapahtumien riski kasvoi. (Katso sydän- ja verisuonisairaudet kohdasta Kroonisen sairauden ja CKD: n anemian komplikaatiot.)

Vuonna 2016 julkaistussa systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä todettiin, että ESA: n anemian hoito korkeamman hemoglobiiniarvon saavuttamiseksi ei johtanut merkittäviin eroihin terveyteen liittyvässä elämänlaadussa potilailla, joilla on CKD.

NEPHRODIAB2-potentiaalinen satunnaistettu, kontrolloitu, avoimen etiketin kokeiden vertaileva kahden hemoglobiinitason vaikutus, joka tehtiin tyypin 2 diabetesta sairastavilla ja vaiheen 3-4 CKD-potilailla, havaitsi, että hemoglobiini normaalille alueelle (13–14 g / dl) ESA-hoidolla oli turvallista, mutta ei hidastanut merkittävästi munuaisten toiminnan heikkenemistä eikä kasvanut hoitokustannuksia.

Metoksipolyetyleeniglykoliepoetiini beeta (Mircera) on kolmannen sukupolven pegyloitu epoetiini (PEG-EPO) beeta, joka kuuluu jatkuvan erytropoietiinireseptorin aktivaattorin (CERA) uuteen luokkaan. jonka FDA hyväksyi vuonna 2007 CKD: n anemian hoitoon. Vaiheen 3 tutkimuksissa metoksipolyetyleeniglykoliepoetiini beetaa annettiin 2 tai 4 viikon välein, ja molemmat hoito-ohjelmat saavuttivat hemoglobiinitavoitteet. Tämän aineen haittoja ovat huoli puhtaiden punasoluaplasioiden (PRCA) mahdollisuudesta. Lisäksi vuonna 2009 FDA vahvisti vuoden 2008 määräyksen Rochen markkinoimasta metoksipolyetyleeniglykoliepoetiini beetasta useiden Amgen-patenttien loukkausten vuoksi.

MIRcerA CLinical -lehdessä Todisteet munuaisten eloonjäämisestä anemiaa sairastavilla CKD-potilailla (MIRACLE-CKD), monikeskustutkimushavainnointitutkimus, johon osallistui 2851 dialyysista riippumatonta japanilaista CERA-potilasta, munuaisten lopputulos oli parempi potilailla, joiden hemoglobiinipitoisuus oli ≥11 g / dL hoidon viikkoon 12 mennessä. Munuaisten eloonjäämisaste ≥11 g / dl -ryhmän potilailla oli 51,47%, huomattavasti korkeampi kuin 37,57% < 11 g / dl -ryhmässä (P < 0,0001).

Peginesatidi (Hematide) on pegyloitu, peptidinen ESA (jota kutsutaan myös erytropoietiinimimeetiksi), joka sitoutuu erytropoietiinireseptoriin aktivoiden siten solunsisäisiä signaalireittejä. Tämä aine hyväksyttiin Yhdysvalloissa maaliskuussa 2012 CKD: n anemian hoitoon, mutta se lopetettiin helmikuussa 2013 markkinoille tulon jälkeisten raporttien jälkeen vakavasta yliherkkyydestä, mukaan lukien kuolemantapaukset.

. Kardiovaskulaaristen tapahtumien lisääntymistä ei havaittu.

ESA: n käyttöä CKD: n anemiaan ja FDA: n tutkimuksia on seurannut kliinisen käytännön muutos. Vuosina 2006–2015 CKD-potilaita hoidettiin Yhdysvalloissa yhä harvemmin ESA: lla ja he saivat todennäköisemmin laskimonsisäistä rautalisää ja verensiirtoja.

ESA: n haittavaikutukset

Pitkäaikaiseen ESA-hoitoon on liittynyt lisääntynyt systeeminen verenpaine ja kohtauksia; verenpainetaudin on dokumentoitu olevan yleinen haittavaikutus ESA: n laskimonsisäisessä käytössä. Tästä syystä verenpainetta on aina seurattava tarkoin potilailla, joille annetaan tällaisia aineita. Oletetun mekanismin uskotaan olevan epätasapaino endoteliinin ja proendoteliinin välillä, mikä johtaa yliherkkyyteen norepinefriinin (vasokonstriktio) vaikutuksiin ja yliherkkyyteen typpioksidin vaikutuksiin (vasodilataatio).

Raportit neutraloivista ”anti-epoetiinivasta-aineista” on yhdistetty PRCA: n epätavalliseen esiintymiseen Euroopan kohorteissa, mutta tämä havainto johtuu Yhdysvaltojen ja Euroopan markkinoimien ESA: iden immunogeenisuuden eroista. >

ESA-resistenssi

SE-asennelman kestävyys on määriteltävä vaatimus yli 150 yksikköä / kg ESA: ta vähintään 3 kertaa viikossa tai äkillinen reaktiohajoaminen edelliseen vakaana ylläpitoannos siten, että hemoglobiiniarvot laskevat tavoitetason alapuolelle.

ESA-resistenssin yleisin syy on raudan puute. Siksi on välttämätöntä, että rautavarastot ovat riittävät ESA-hoidon aikana. Toiseksi yleisin ESA-resistenssin syy on krooninen infektio / tulehdustila, ja tällainen resistenssi johtuu tulehduksellisista sytokiineista (esim. IL-1).

Muut harvinaisemmat syyt ESA-resistenssiin kuuluu hyperparatyreoosi (mekanismi näyttää liittyvän luuytimen fibroosiin) sekä vaikea aliravitsemus.

Raudan rooli

Kuten todettiin edellä raudanpuute on yleisin tunnistettavissa oleva syy ESA-resistenssiin. Kaksi tärkeintä testiä raudan puutteen arvioimiseksi ovat transferriinisaturaatio (TSAT) ja seerumin ferritiini.

Näiden testien merkitys on siinä, että raudanpuuteanemian diagnoosi ei ole todella suoraviivaista, koska mahdollisiin etiologioihin sisältyy sekä riittämätön rautavarasto (absoluuttinen raudan puute) että varastoidun raudan riittämätön vapautuminen retikuloendoteelikudoksista, joten liian vähän rautaa on saatavilla erytropoieesiin (toiminnallinen raudan puute).

CKD: n anemiaan liittyy yleensä ensisijaisesti toiminnallinen raudan puute. Perinteisesti tämä on tunnettu siitä, että TSAT on alle 20% ja ferritiinitaso alle 100 ng / ml; on kuitenkin todisteita siitä, että nämä raja-arvot eivät välttämättä ole herkkiä raudan puutteen havaitsemiselle. Stancun et ai. Tutkimuksessa, johon osallistui 100 potilasta, joilla oli KKD (vaiheet 3–5), näiden indeksien mukaan 17% potilaista oli raudan puutteessa, mutta luuytimen rautavärjäys osoitti, että 48%: lla oli raudan puutetta. Tämän vuoksi rautahoitoa tulisi harkita CKD-potilailla, joiden TSAT on ≤30%, koska rautahoito voi lisätä hemoglobiinipitoisuutta tai sallia ESA-annoksen pienentämisen.

Lääkäreiden on myös oltava tietoisia siitä, että vaikka matalalla ferritiinipitoisuudella on suuri spesifisyys absoluuttiselle raudan puutteelle, ferritiini on akuutin vaiheen reaktantti, jota voidaan kohottaa kroonisessa infektiossa tai tulehdus. Siksi kohonnut ferritiini ei välttämättä tarkoita rautavaraston riittävyyttä tai ylikuormitusta. KDIGO-ohjeissa suositellaan raudan lisääntymisen tutkimusta, jos seerumin ferritiinipitoisuus on ≤ 500 ng / ml, KKD-potilailla, joiden TSAT on ≤ 30%. Nykyiset ohjeet suosittelevat rautatuotteiden käyttöä, kun ferritiinipitoisuus on 500 ng / ml tai enemmän. tunnistaa kaikki komponentit, jotka voivat olla osallisina raudan mobilisoinnissa koko kehossa. Yksi näistä markkereista on endogeeninen antimikrobinen peptidi, hepsidiini. Hepsidiinin mahdollinen keskeinen rooli kroonisen sairauden anemian patogeneesissä on ollut lukuisien julkaisujen aihe.

On joitain uudempia aineita, joilla on suuri lupa kroonisen sairauden tai CKD: n anemian hoidossa. Jotkut näistä on FDA: n hyväksymä, kun taas toiset käyvät kliinisissä tutkimuksissa.

Tammikuussa 2015 FDA hyväksyi rautapyrofosfaatin (Triferic), liukoisen raudan korvaushoidon, joka lisätään hemodialysaattiliuokseen. Hyväksyntä perustui PRIME-tutkimukseen, joka osoitti liukoisen rautapyrofosfaatin säästävän ESA: ta. Potilaat (n = 103) satunnaistettiin saamaan ferripyrofosfaattia dialysaatissa tai tavallisessa dialysaatissa. Tutkijat havaitsivat, että rautapyrofosfaatti pystyi ylläpitämään hemoglobiinia eikä lisäämään ferritiiniä, samalla kun se vähensi merkittävästi ESA: n käyttöä 37,1% verrattuna tavalliseen dialysaattiin.

Triferic on dialysaatti, joka on tarkoitettu annettavaksi nestemäisen bikarbonaatin kanssa. Triferic AVNU (ferropyrofosfaattisitraatti) on suunniteltu suonensisäiseen (IV) infuusioon. Maaliskuussa 2020 FDA hyväksyi tämän IV-formulaation raudan korvaamiseksi hemoglobiinin ylläpitämiseksi aikuisilla, joilla on hemodialyysistä riippuvainen CKD (HDD-CKD).

Rautapyrofosfaatin tehokkuus HDD-potilailla -CKD todettiin kahdessa satunnaistetussa, kerta-sokkotutkimuksessa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (CRUISE 1 ja 2). Molemmissa tutkimuksissa hemoglobiinipitoisuus säilyi lähtötasosta hoidon loppuun FPC-ryhmässä, mutta laski 0,4 g / dl lumelääkeryhmässä. Lumelääkehoito johti merkitsevästi suurempaan keskimääräiseen laskuun retikulosyyttien hemoglobiinipitoisuudessa (0,9 pg vs. -0,4 pg), seerumin ferritiinissä (-133,1 µg / l vs. -69,7 µg / l) kuin FPC-hoidossa.

CKD-potilailla, jotka tarvitsevat raudan lisäystä, suositellaan yleensä IV-rautaa, koska IV-raudalla saavutetaan jatkuvasti korkeammat TSAT- ja ferritiiniarvot kuin suun kautta otettavalla raudalla. Esimerkkejä IV-raudan korvaushoidoista ovat seuraavat:

• Rautadekstraanikompleksi (Dexferrum, INFeD)
• Rautasakkaroosi (Venofer)
• Rautakarboksimaltoosi (Injectafer)
• Rautaglukonaatti (Ferrlecit)
• Ferumoksitoli (Feraheme)

Uusia vaihtoehtoja SE-asennelmille

Vaihtoehto eksogeenisten ESA-lääkkeiden annostelulle on käyttö aineista, jotka stimuloivat endogeenisen erytropoietiinin tuotantoa munuais- ja ei-munuaiskudoksissa. Yksi kehitteillä olevien tutkimusaineiden luokka pyrkii stabiloimaan hypoksiaan indusoituvan tekijän (HIF) estämällä prolyylihydroksylaasi (PH) -entsyymejä. HIF on erytropoieettisen geenin ilmentymisen, raudan imeytymisen, energia-aineenvaihdunnan, pH: n ja angiogeneesin keskeinen säätelijä; kuten nimestään käy ilmi, HIF johtuu hypoksiasta.

HIF-PH-estäjät parantavat raudan mobilisaatiota luuytimeen ja aiheuttavat huomattavasti alempia mutta johdonmukaisempia veren erytropoietiinitasoja kuin ESA: t.Ne edistävät myös erytroferronituotantoa erytroblastien toimesta, mikä vähentää hepsidiinihäiriöitä ja mahdollistaa raudan suuremman hyödyntämisen. Näillä aineilla on myös se etu, että niitä annetaan suun kautta.

Neljä HIF-PH-estäjää on parhaillaan kehitteillä: roksadustaatti, vadadustaatti, daprodustaatti ja molidustaatti. Kaikki ovat osallistuneet vaiheen III kokeisiin. Vaiheen II tutkimuksessa todettiin, että roksadustaatti oli hyvin siedetty ja tehokas hemoglobiinitavoitetason ylläpitämisessä peritoneaalidialyysihoitoa saavilla KKD-potilailla, sekä potilailla, joita oli aiemmin hoidettu ESA: lla, että niillä, joilla ei ollut aikaisempaa ESA-hoitoa. Vaiheen 2a tutkimuksessa vadadustaatti lisäsi hemoglobiinitasoja ja paransi raudan mobilisaation ja käytön biomarkkereita potilailla, joilla oli toisen tai kolmannen vaiheen CKD: n sekundäärinen anemia. Vadadustaatin kolmannen vaiheen tutkimukset muilla kuin dialyysiriippuvaisilla potilailla ovat käynnissä.

Vuonna 2019 julkaistiin vaiheen 2 DIALOGI 1,2 & 4 molidustaatin kokeita. DIALOGI 1 ja 2 osoittivat, että 16 viikon ajan hemoglobiiniarvo nousi molidustaattia saaneilla potilailla verrattuna darbepoetiinia tai lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. DIALOGI 4 ei osoittanut merkitsevää paranemista jakeissa epoetiini, mutta kohortti oli pieni ja hemoglobiinitasot pysyivät hoidon tavoitteiden sisällä. Suunnitellaan lisää vaiheen 3 kokeita suuremmilla kohorteilla.

Suun kautta otettavat rautatuotteet

Suun kautta otettavat rautatuotteet voivat olla hyödyllisiä myös raudan puutteellisen anemian hoidossa CKD-potilailla, jotka eivät ole dialyysissä. Rautasulfaatti on halpaa, mutta saatavilla on myös muita oraalisia rautatuotteita (esim. Karbonyylirauta, ferrisitraatti). Rautasitraatti on oraalinen fosfaattisideaine seerumin fosforipitoisuuksien säätelemiseksi dialyysissä olevilla CKD-potilailla. Se on myös FDA: n hyväksymä aikuisille, joilla on raudanpuuteanemia, joilla on CKD ja jotka eivät ole dialyysissä.