Durante varios años, Reynolds apareció en una serie de películas mediocres, tanto desde el punto de vista crítico como comercial. Interpretó a un cazador de vampiros en Blade: Trinity (2004) junto a Wesley Snipes y Jessica Biel y protagonizó el remake de 2005 The Amityville Horror. Si bien es posible que sus películas no hayan cautivado al público, Reynolds disfrutó de una gran popularidad. Apareció en la edición «Sexiest People» de la revista People en 2007, y obtuvo el título «El hombre más sexy del Renacimiento» por la publicación.
«X-Men Origins: Wolverine»
En 2009, la carrera cinematográfica de Reynolds despegó. Interpretó al mercenario Deadpool en el éxito de taquilla X-Men Origins: Wolverine protagonizada por Hugh Jackman. Trabajando en equipo con Sandra Bullock, Reynolds mostró su talento cómico en The Proposal. Continuó prosperando profesionalmente, ampliando su alcance con el drama independiente Buried en 2010. En la película, Reynolds interpretó a un estadounidense que trabaja en Irak y es secuestrado y enterrado vivo.
«The Green Lantern»
Reynolds hizo un regreso triunfal a la pantalla grande en 2011. Enfrentándose a un héroe de los cómics, protagonizó The Green Lantern con Blake Lively. Luego, Reynolds mostró su talento cómico en The Change-Up con Jason Bateman, y asumió un papel dramático como agente en Safe House (2012), protagonizada junto a Denzel Washington.
No es de los que frenan, también ha prestado su voz a películas animadas, The Croods y Turbo, ambas estrenadas en 2013, y apareció en películas independientes como The Voices (2014), The Captive (2014) y Mississippi Grind (2015). Asumió un papel secundario en la película biográfica Woman in Gold (2015) y protagonizó el thriller Self / Less.
Franquicia «Deadpool»
El año 2016 resultó ser aún mejor para Reynolds cuando su trabajo de amor, Deadpool, finalmente llegó a existir después de estar en desarrollo durante 16 años. La poco convencional película de superhéroes se convirtió en la película con clasificación R más taquillera de todos los tiempos y llevó a una nominación al Globo de Oro por su estrella. Deadpool 2 disfrutó de un éxito similar después de llegar a los cines en mayo de 2018, recaudando casi $ 800 millones en la taquilla mundial.
«Detective Pikachu» y «Underground 6»
Reynolds tomó a continuación su comedia talentos al Pokémon Detective Pikachu de acción en vivo / animado (2019), como la voz del personaje amarillo difuso titular. Más tarde ese año asumió un papel de acción en Underground 6 de Netflix, como líder de un grupo de agentes deshonestos decididos a acabar con los villanos más peligrosos del mundo.