Las apolipoproteínas (Apos) son proteínas que transportan los lípidos uniéndose a ellos. También pueden actuar como cofactores enzimáticos y ligandos de receptores de superficie celular. Sin la función adecuada de las apolipoproteínas en el cuerpo, aparecerían una variedad de trastornos. Por ejemplo, la ApoE puede influir en su riesgo de padecer un tipo de enfermedad de Alzheimer (EA) de aparición tardía. Hay tres variantes del gen ApoE en humanos: ApoE2, ApoE3 y ApoE4. Muchos investigadores se han preguntado por qué ApoE4 aumenta el riesgo de EA. Aunque se han realizado numerosos estudios que intentan explicar el mecanismo subyacente de este mayor riesgo, aún no se ha demostrado la forma en que ApoE4 influye en el inicio y la progresión de la EA. Ahora, un equipo de investigadores del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular (MDC) de la Asociación Helmholtz puede haber encontrado una explicación.
Su estudio, «La apolipoproteína E4 altera la acción neuroprotectora de la sortilina en el metabolismo de los lípidos neuronales y señalización endocannabinoide ”, se publica en Alzheimer’s & Dementia y dirigido por Antonino Asaro, PhD, investigador postdoctoral en MDC.
» La apolipoproteína E (apoE) es una portador de lípidos cerebrales y el factor de riesgo genético más importante para la enfermedad de Alzheimer (EA). ApoE se une al receptor sortilina, que media la captación de la carga unida a apoE en las neuronas. La importancia de esta ruta de captación para la homeostasis de los lípidos cerebrales y el riesgo de EA observado con apoE4, pero no con apoE3, sigue sin resolverse ”, escribieron los investigadores.
«Usamos un modelo de ratón personalizado para simular el metabolismo de los lípidos humanos», explicó Thomas Willnow, PhD, profesor y líder del grupo en MDC.
Los investigadores estudiaron la composición lipídica del cerebro de los ratones mediante espectrometría de masas. Encontraron que la composición lipídica era saludable en el cerebro de los ratones con ApoE3 con cantidades suficientes de ácidos grasos insaturados y endocannabinoides. a las células cerebrales de E3, los ratones E4 no recibieron suficientes lípidos. Los investigadores vieron que en los ratones ApoE4, las vesículas de membrana que normalmente llevan la sortilina del interior de la célula a la superficie celular se habían atascado dentro de la neurona.
Sortilin se une a la ApoE3 cargada con lípidos. Después de depositar la carga dentro de las neuronas, la sortilina regresa a la superficie celular para unirse nueva ApoE. Este proceso se repite para suministrar a las neuronas cantidades suficientes de ácidos grasos esenciales. se detiene siempre que ApoE4 está involucrado.
Si sortilin se une a ApoE4 y lo transporta al interior de la neurona, el receptor se acumula dentro de la célula, lo que hace que no pueda regresar a la superficie celular. Se absorben cada vez menos ácidos grasos y las células se vuelven vulnerables e inflamadas. Como resultado, son susceptibles a la muerte celular a medida que se inicia el proceso de envejecimiento, lo que aumenta el riesgo de desarrollar EA.
«Este hallazgo puede proporcionar la base para una nueva estrategia para tratar el Alzheimer», dijo Willnow. Comprender por qué ApoE4 aumenta la enfermedad de Alzheimer puede allanar el camino para enfoques eficaces de tratamiento de la EA dirigidos por ApoE4.
