Estimación de heredabilidad
La heredabilidad se puede definir en términos generales como la proporción de variabilidad fenotípica atribuible a factores genéticos; estimaciones más altas sugieren que la variabilidad genética tiene una gran influencia en la variabilidad de un rasgo dado en la población. El análisis de heredabilidad se ha utilizado durante décadas para estimar si un fenotipo dado está influenciado por factores genéticos y qué tan fuerte es esa influencia en relación con los factores de riesgo no genéticos. Existen numerosas técnicas para estimar la heredabilidad; estos van desde el uso de información fenotípica de gemelos16 o datos de pedigrí familiar17,18 hasta técnicas estadísticas desarrolladas más recientemente para estimar la heredabilidad basadas en datos genotipados de todo el genoma en individuos no emparentados.19
Estimación de la heredabilidad de un rasgo dado con el uso de datos de gemelos o familiares no requiere una medición específica de variantes genéticas. Más bien, estos métodos aprovechan la variación genética compartida conocida entre individuos relacionados. El principio general detrás del análisis de heredabilidad es que las personas que están más relacionadas genéticamente entre sí deberían ser más similares entre sí para el fenotipo de interés. Para rasgos binarios como los trastornos del sueño, se puede medir el riesgo de recurrencia para los familiares. Es decir, dado que a un familiar se le ha diagnosticado un trastorno, ¿cuál es el riesgo en los familiares de tener el mismo trastorno? Este riesgo de recurrencia en las familias se puede comparar con el riesgo de enfermedad en la población general para obtener una estimación de la heredabilidad. En el caso de los rasgos hereditarios, el índice de riesgo relativo de recurrencia debería disminuir a medida que las relaciones familiares examinadas se vuelven menos similares genéticamente; por ejemplo, el riesgo de recurrencia en los hermanos de los individuos afectados debería ser mayor que en los primos hermanos del afectado.
Los resultados de los estudios familiares se complican por el hecho de que los miembros de la familia a menudo comparten un entorno similar. Puede ser difícil analizar si el mayor riesgo en ciertas familias en comparación con la población general se debe a factores de riesgo genéticos compartidos, factores de riesgo ambientales compartidos o una combinación de los dos. Los estudios de gemelos ayudan a separar la variación genética compartida de otras fuentes de variación porque se supone que los pares de gemelos comparten muchos factores ambientales comunes: nacen al mismo tiempo, comparten el mismo entorno intrauterino y, a menudo, asisten a la misma escuela. Con esta fuente de variación controlada, las similitudes y diferencias entre gemelos se pueden separar en fuentes genéticas y ambientales. Las estimaciones de heredabilidad se obtienen mediante comparaciones entre pares de gemelos monocigóticos y dicigóticos. El aumento de la similitud en el fenotipo entre pares monocigóticos (que son genéticamente idénticos) en comparación con los pares de gemelos dicigóticos (que comparten la mitad de sus variantes genéticas entre sí) proporciona evidencia de heredabilidad. Como se presentó en una publicación reciente que establece la heredabilidad de la acumulación de déficit de rendimiento durante la privación del sueño, 20 existen varios métodos complementarios que pueden usarse para evaluar la heredabilidad en muestras de gemelos. Describimos brevemente estos métodos.
Como se discutió con respecto a los déficits de rendimiento durante la privación del sueño, 20 tres métodos para estimar la heredabilidad en gemelos son (1) estimación de heredabilidad clásica, (2) enfoque de análisis de varianza (ANOVA) y (3) estimación basada en la probabilidad de los componentes de la varianza. Cada uno de estos métodos puede ser útil para comparar la heredabilidad con la literatura existente, así como para evaluar diferentes supuestos. La heredabilidad clásica se deriva usando las diferencias en las estadísticas del coeficiente de correlación intraclase (ICC) entre pares de gemelos monocigóticos (ICCMZ) y dicigóticos (ICCDZ) .21 Usando estos valores, la heredabilidad (denotada como h2) se estima como h2 = 2 • (ICCMZ – ICCDZ ). Además de estimar la heredabilidad, el enfoque clásico también puede proporcionar una estimación de la varianza ambiental común compartida, que se estima como 2 • ICCDZ – ICCMZ. A continuación, el enfoque ANOVA utiliza combinaciones de las estimaciones cuadráticas medias monocigóticas y dicigóticas dentro del gemelo y entre gemelos en combinación con supuestos específicos sobre la variabilidad (p. Ej., Que la variabilidad total es igual en gemelos monocigóticos y dicigóticos) .22,23 Finalmente , el enfoque de componentes de varianza de máxima verosimilitud utiliza matrices de covarianza específicas del modelo23-25 y, lo que es más importante, permite el examen de patrones específicos de transmisión genética y cálculos de errores estándar y valores de P asociados con estimaciones de heredabilidad. Estos modelos de transmisión genética incluyen componentes relacionados con efectos genéticos aditivos (A), efectos genéticos dominantes (D), efectos ambientales comunes (C) y efectos individuales únicos (E) .25 Por ejemplo, el modelo ACE supone efectos genéticos aditivos, entornos compartidos y componentes individuales únicos de variabilidad.Mediante la comparación de diferentes modelos, se pueden evaluar cuestiones específicas sobre el modo de herencia genética. En general, vemos que cada método de estimación de heredabilidad tiene ventajas únicas. Mientras que el método clásico proporciona un enfoque más simplista para el cálculo, la ventaja del modelo ANOVA es la capacidad de evaluar supuestos específicos sobre la validez del modelo gemelo. Aunque es potencialmente más complejo, el enfoque de componentes de varianza de máxima verosimilitud puede proporcionar información sobre modelos de transmisión genética específicos.
Como se analiza más adelante en el capítulo, las técnicas establecidas más recientemente permiten estimar la heredabilidad en individuos no emparentados al examinar simultáneamente la asociación entre un rasgo dado y todos los polimorfismos genéticos genotipados.19,26-28 Estas técnicas se han utilizado y ampliado recientemente para capturar con mayor precisión la cantidad de variabilidad que podemos esperar explicar a través de análisis de asociación de todo el genoma.
Establecer que un rasgo dado es hereditario implica fuertemente que los factores genéticos subyacentes juegan un papel en la determinación del fenotipo. Se ha demostrado que muchos trastornos relacionados con el sueño y fenotipos intermedios son heredables en las últimas décadas, incluida la duración del sueño, el cronotipo 29-31, la respuesta 32-35 a la pérdida de sueño, el síndrome de piernas inquietas (SPI) 20, el insomnio 36-38, 29,39-41 parasomnia, 42 apnea obstructiva del sueño (AOS), 43-49 y rasgos intermedios clave para la AOS (como estructuras craneofaciales, 50 volúmenes de tejidos blandos de las vías respiratorias superiores, 51 y respuestas ventilatorias a la hipoxia e hipercapnia52). Entre los rasgos de comportamiento, uno de los más heredables son las características espectrales del electroencefalograma (EEG) durante el sueño.53
La heredabilidad es solo una estimación para la población específica incluida en un estudio. No existe una verdadera heredabilidad para un trastorno o rasgo determinado. En cambio, la heredabilidad puede variar con el tiempo a medida que cambian los entornos, y puede ser diferente en grupos étnicos específicos o en grupos de edad particulares (ver Visscher et al19 para una revisión de los conceptos de heredabilidad). Por ejemplo, es probable que la heredabilidad de la duración del sueño en los adolescentes sea diferente de la de los adultos mayores. La importancia relativa de los genes y el medio ambiente en la variación de la población puede variar a lo largo de la vida. Por lo tanto, las estimaciones de heredabilidad pueden variar sustancialmente entre los estudios.
A pesar de observar estimaciones de heredabilidad de más del 50% para algunos de estos rasgos, las variantes genéticas descubiertas hasta la fecha suelen explicar en el orden de menos del 5% de la variabilidad global conocida en cualquier fenotipo dado. Encontrar las causas de esta «falta de heredabilidad» es un área de investigación en curso, y los métodos para determinar la heredabilidad de un fenotipo dado continúan desarrollándose (para revisiones, ver 1,2,54-56). Las explicaciones de la falta de heredabilidad son numerosas, incluida una gran número de variantes comunes con pequeños efectos, múltiples variantes raras con grandes efectos, etiquetado insuficiente de variantes causales en las plataformas de genotipado actuales, efectos interactivos gen-gen y gen-entorno, y otros tipos de variaciones genéticas (como variantes de número de copias y variantes epigenéticas En última instancia, la explicación de la heredabilidad que falta probablemente requiera tamaños de muestra muy grandes y técnicas analíticas rigurosas y novedosas.
