Hvad enhver læge har brug for at vide:

En reduktion i røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader kaldes pancytopeni.

Pancytopeni afspejler normalt knoglemarvets reaktion på ikke-hæmatologiske tilstande (for eksempel infektion, medicin, inflammation, malignitet, ernæringsændringer). Det er vigtigt at udelukke disse forhold, før man overvejer meget mindre almindelige hæmatologiske sygdomme. Indstillingen, hvor de unormale optællinger forekommer, påvirker, om der er behov for behandling, inden årsagen fastgøres (for eksempel hæmatokrit (Hct) under 25% hos en person, der har angina eller blodplader mindre end 5.000 hos en patient med melena osv.).

De fleste diagnoser stilles ved at udføre en omhyggelig historie, fysisk undersøgelse, simpelt blodarbejde og gennemgang af det perifere blodudstrygning. Det er vigtigt at fastslå den underliggende årsag, før jeg administrerer specifik terapi.

Hvilke træk ved præsentationen vil guide mig mod mulige årsager og næste behandlingstrin:

Tegn og symptomer på pancytopeni er normalt direkte proportionale til graden af cytopenier; patienter med mild pancytopeni er ofte asymptomatiske.

Tegn og symptomer forbundet med anæmi

De fleste patienter med et hæmoglobin over 10 g / dl har kun lidt i vejen for tegn og symptomer, især hvis anæmi har udviklet sig gradvist akut blodtab fører til mere akutte symptomer. Følgende er almindelige tegn og symptomer forbundet med anæmi: træthed, hovedpine, dyspnø ved anstrengelse, bleghed (hud, bindehinde, neglesenge), hjertebanken, svaghed og undertiden angina hos ældre individer eller dem med underliggende koronararteriesygdom.

Tegn og symptomer forbundet med trombocytopeni

Trombocytopeni frembringer sjældent tegn eller symptomer, så længe blodpladetallet er over 30.000 pr. mikroliter. Undtagelser inkluderer tilfælde, hvor der er samtidig erhvervet eller primær blodpladedysfunktion (for eksempel myelodysplastiske syndromer eller administration af blodpladebehandlingsmidler, såsom aspirin, clopidogrel osv.,). Følgende er almindelige tegn og symptomer, der kan tilskrives trombocytopeni: epistaxis, blødende tandkød, petechiae (normalt set bedst på de pretibiale områder og bageste svælg), kraftig menstruationsblødning, gastrointestinal blødning, hovedpine fra intrakraniel blødning (sjælden og normalt kun med svær trombocytopeni ).

Tegn og symptomer forbundet med leukopeni

Leukopeni er normalt sekundært til en reduktion i antallet af neutrofiler. Neutropeni, der ikke er induceret af kemoterapeutiske midler, fører sjældent til tegn eller symptomer, før neutrofiltallet falder til under 300 pr. Mikroliter. Almindelige tegn og symptomer på svær neutropeni inkluderer feber, kulderystelser og hyppige infektioner. Patienter med svær neutropeni er disponeret for bakterie- og svampeinfektioner. Febril neutropeni repræsenterer en medicinsk haster / nødsituation og er normalt en indikation for indlæggelse på hospitalet.

Kritisk information at få i historien om en patient med pancytopeni

At få en detaljeret historie er vigtig. Tidspunkt for indtræden, patientens alder, nylig eksponering af lægemiddel eller miljø, familiehistorie af cytopenier og den indstilling, hvor pancytopenien udviklede sig (hospital versus samfund erhvervet), er alle vigtige faktorer for at hjælpe med at fokusere oparbejdningen og indsnævre differentieret diagnose.

At få tidligere blodtal kan være særligt nyttige til at afgøre, om dette er en akut, subakut eller kronisk proces. Community-erhvervet svær pancytopeni, der udvikler sig over dage til uger, er mere mistænksom for leukæmi, aplastisk anæmi eller eksponering for lægemiddel / toksin. Alternativt skyldes samfundserhvervet pancytopeni, der har været til stede i mange måneder til år, mere sandsynligt på grund af ernæringsmæssige mangler eller lavgradige hæmatologiske lidelser (såsom lavkvalitets MDS, lavkvalitets lymfom, hypersplenisme, stor granulær lymfocytleukæmi osv. ,).

Pancytopeni er almindelig hos indlagte patienter og er især almindelig hos patienter med septikæmi, patienter på intensivafdelingen og patienter med svær leversygdom. Normalt er pancytopeni i denne population relateret til septikæmi, formidlet intravaskulær koagulation, hypersplenisme eller stoffer.

Alder er også en vigtig overvejelse i den differentielle diagnose af pancytopeni. Aplastisk anæmi (både medfødt og erhvervet) og virusinfektioner (HIV, Epstein-Barr-virus, Cytomegalovirus) er mere almindelige hos børn og unge voksne; sygdomme som myelodysplastiske syndromer, hårcelle leukæmi, LGL leukæmi og myelofibrose ses sjældent hos børn og unge voksne.

Hvilke laboratorieundersøgelser skal du bestille for at hjælpe med at stille diagnosen, og hvordan skal du fortolke resultaterne?

Oparbejdningen af pancytopeni skal begynde med:

• et komplet blodtal (CBC) med differentieret

• et retikulocytantal

• et omfattende metabolisk panel

• en omhyggelig gennemgang af det perifere blodudstrygning

• B12- og røde blodlegemer-folatanalyser

Vigtigheden af gennemgang af perifert blodudstrygning hos en erfaren hæmatolog eller patolog kan ikke være over- fremhævet.

Akut pancytopeni hos en patient uden en åbenlys etiologi fra historien er næsten altid en indikation for knoglemarvsaspirat og biopsi. Test for hiv og andre virussygdomme (EBV, CMV osv.) Bør overvejes hos patienter i risiko.

Indsigt fra perifer udstrygning: Vigtige spor fra røde blodlegemer og blodplademorfologi kan gå glip af i en patient, der er blevet transfunderet, så det er bedst, hvis det er muligt, at gennemgå den perifere udstrygning før transfusion.

abnormiteter i røde blodlegemer

Makrocytose er almindelig ved leversygdom, B12-mangel, folat mangel og medfødte og erhvervede lidelser i knoglemarvssvigt (for eksempel aplastisk anæmi, paroxysmal natlig hæmoglobinuri, MDS). Nukleare røde blodlegemer i den perifere udstrygning antyder en myelofthisk proces, myelofibrose eller anden infiltrerende marvforstyrrelse.

abnormiteter i hvide celler

Perifere eksplosioner er en indikation for en knoglemarvsbiopsi og betyder normalt tilstedeværelsen af leukæmi, MDS eller anden infiltrativ marvsygdom. Tilstedeværelsen af store granulære lymfocytter bør føre til mistanke om en virussygdom eller LGL-leukæmi. Pseudo Pelger-Huet-celler, hypogranulære og / eller dysmorfe neutrofiler bør skabe mistanke om MDS. Hyperloberede neutrofiler kan være forbundet med B12-mangel, medicin eller MDS. Giftige granuleringer og Dohle-kroppe kan ses hos patienter med sepsis.

Blodpladeabnormiteter

Kæmpe blodplader kan ses i myelofibrose og MDS. Den umodne blodpladefraktion (IPF) er et mål for produktion af blodplader. IPF er lav i primære knoglemarvsfejlsforstyrrelser og forhøjet med hensyn til perifer ødelæggelse.

Retikulocyttallet

Dette er et mål for produktion af røde blodlegemer og skal rettes for graden af anæmi. De fleste patienter med pancytopeni har et lavt absolut antal retikulocytter. Bemærkelsesværdige undtagelser inkluderer sygdomme som PNH, myelophthisic anemias og myelofibrosis.

Hvilke forhold kan ligge til grund for pancytopeni:

Differentiel diagnose af pancytopeni:

Pancytopeni med en hypocellulær knogle marv:

• Arvelig aplastisk anæmi (for eksempel Fanconi anæmi, Shwachman-Diamond syndrom, dyskeratosis congenita, amegakaryocytisk trombocytopeni)

• erhvervet aplastisk anæmi

• MDS (15% af tilfældene)

• PNH

• Leukæmi (sjældent)

• LGL leukæmi (sjældent)

• Anorexia nervosa (sjælden)

Pancytopeni med normocellulær eller hypercellulær knoglemarv

Primære knoglemarvsforstyrrelser

• MDS

• Myelofibrose

• Akut myeloid leukæmi

• Akut lymfocytisk leukæmi

• Myelophthisis

• Lymfoproliferative lidelser

• Multipelt myelom

• LGL leukæmi

• Hypersplenisme

• Hårcelle leukæmi

• Hæmofagocytisk syndrom

Sekundær til systemisk sygdom

• Lupus

• Hypersplenisme

• Ernæringsmangel (B12 eller folat)

• Virusinfektioner (HIV, CMV, EBV osv.)

• Sepsis

• Overskydende alkohol

• Sarkoidose

• Brucellose

• Tuberkulose

Hvornår har du brug for at få mere aggressive tests?

En knoglemarv eksamen består af et aspirat (til at vurdere morfologi og til at udføre specielle undersøgelser såsom flowcytometri, cytogenetik, fluorescerende in situ hybridisering osv.) og en biopsi for at vurdere cellularitet (en grov tommelfingerregel er, at marvcellularitet skal være lig med 100 minus patientens alder). En knoglemarvsundersøgelse anbefales i stort set alle tilfælde af uforklarlig pancytopeni, især hos patienter med svær symptomatisk pancytopeni. Patienter med sepsis, alvorlig leversygdom, pancytopeni på grund af cytotoksisk kemoterapi, ernæringsmæssige mangler og lupus har ikke nødvendigvis brug for knoglemarvsundersøgelse.

Hos patienter, der mistænkes for at have en primær knoglemarvssvigt, skal knoglemarvsaspirat, biopsi (1 til 2 cm kerne), flowcytometri, cytogenetik og ofte en fluorescens in situ hybridisering (FISH) undersøgelse udføres.

Hos patienter, der mistænkes for at have en arvelig knoglemarvssvigt, skal der udføres perifere kromosomale fragilitetsundersøgelser (f.eks. diepoxybutan eller mitomycin-C) for at udelukke Fanconi-anæmi.Telomerlængde på perifert blod kan hjælpe med at udelukke dyskeratosis congenita, og genetisk analyse for at lede efter mutationer i ribosomale proteigener kan hjælpe med at diagnosticere Shwachman-Diamond syndrom.

Perifer blodgennemstrømningscytometri for at lede efter PNH bør udføres på alle patienter med aplastisk anæmi, mistanke om PNH og visse former for MDS, herunder hypoplastisk MDS og nogle ildfaste anæmipatienter.

Perifere blodgennemstrømningscytometri- og T-cellegenomlægningsundersøgelser for LGL bør udføres hos patienter med vedvarende forhøjet antal store granulære lymfocytter.

Patienter med B12- og folatmangel bør have testet methylmalonsyre og homocystein, hvis diagnose er tvetydig.

Bemærk: Parvovirus B19 forårsager aplasi af røde blodlegemer hos patienter med forkortet overlevelse af røde blodlegemer (for eksempel seglcelleanæmi) og hos patienter med immundefekt. Det er ikke en almindelig årsag til pancytopeni / aplastisk anæmi. Det uheldige udtryk aplastisk krise (aplasi af røde blodlegemer hos en patient med seglcellesygdom) har ført til den fejlagtige antagelse om, at dette er en almindelig årsag til pancytopeni.

Hvilke billeddannelsesundersøgelser (hvis nogen) vil være nyttige?

Billedundersøgelser er normalt ikke nødvendige i forbindelse med oparbejdning af pancytopeni, medmindre man har mistanke om en lymfoproliferativ lidelse eller splenomegali. Computertomografi (CT) scanninger af bryst, mave, bækken og / eller abdominal ultralyd kan være nyttige i disse situationer.

Hvilke behandlinger skal du starte med det samme og under hvilke omstændigheder – selvom grundårsagen ikke er identificeret?

Blodprodukter såsom pakkede røde blodlegemer (PRBC’er) og blodplader skal bruges med omtanke. I den akutte situation bør PRBC’er administreres for at undgå livstruende anæmi, og blodpladetransfusioner bør administreres for at forhindre livstruende blødning. Derefter er blodprodukter indiceret til at forhindre symptomer på anæmi og trombocytopeni. Hæmatopoietiske vækstfaktorer, især granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) og granulocyt-monocytkolonistimulerende faktor (GM-CSF) bør ikke indgives, før etiologi af pancytopeni er kendt.

Blodprodukter skal bestråles til patienter, der er immunsupprimerede, eller som kan have en underliggende primær knoglemarvsfejlsforstyrrelse for at forhindre transfusional graft-versus-host-sygdom. Alle blodprodukter skal leukoriseres for at afbøde alloimmunisering og for at mindske risikoen for viral transmission, såsom CMV. Hvis der er en mulighed for, at der er behov for stamcelletransplantation i fremtiden, er det især vigtigt at undgå familiebloddonation.

Hvilke andre terapier er nyttige til at reducere komplikationer?

Alloimmuniseret patienter, der er modstandsdygtige over for blodpladetransfusion, og som er i risiko for blødning, kan have gavn af aminokapronsyre.

Hvad skal du fortælle patienten og familien om prognosen?

Prognosen for pancytopeni afhænger af dybden af cytopenier og den underliggende sygdom. At bestemme mekanismen for pancytopeni er kritisk, inden man begynder med en endelig behandling, der enten kan tilsløre diagnosen eller i nogle tilfælde skade patienten.

“Hvad hvis” -scenarier.

Hvad hvis jeg har udført den oprindelige oparbejdning inklusive knoglemarvsaspirat, biopsi og cytogenetik, og diagnosen er stadig ikke klar?

I sygdomme som aplastisk anæmi, MDS, arvelige knoglemarvsfejlslidelser, autoimmune sygdomme, osv. er det ofte udfordrende at stille en endelig diagnose. Det er vigtigt at understrege over for patienten, at i nogle tilfælde er en enkelt knoglemarvsundersøgelse ikke tilstrækkelig til at stille en endelig diagnose. Lejlighedsvis er det nødvendigt med to eller tre knoglemarv over tid for at etablere en etiologi. Henvisning til et center, der har specialiseret sig i knoglemarvsforstyrrelser, er angivet, er sådanne tilfælde. Selv om det ofte er fristende at prøve forskellige behandlinger empirisk i sådanne tilfælde, er det altid bedre at etablere en diagnose, inden man går i gang med erapi, selvom det betyder yderligere transfusioner.

Patofysiologi

Patofysiologien af pancytopeni er variabel og diskuteres detaljeret i specifikke sygdomsorienterede kapitler.

Hvad andre kliniske manifestationer kan hjælpe mig med at diagnosticere pancytopeni?

Vigtige eller usædvanlige spørgsmål / symptomer at stille om historien

• Familiehistorie af cytopeni og / eller tidlig debut af leukæmi / MDS kan antyde en arvelig knoglemarvssvigt

• Familiehistorie af lungefibrose eller for tidlig nedtoning af håret kan være en anelse om dyskeratosis congenita

• At opnå gamle CBC’er er altid nyttigt ved bestemmelse af sygdommens kronik

• Kort statur er et fingerpeg om, at du muligvis har at gøre med en arvelig knoglemarvssvigt spørg om højden af forældre og søskende

• PNH-patienter kan have mavesmerter, rygsmerter, hæmoglobinuri, synkebesvær og erektil dysfunktion

• Hårtab, sommerfugludslæt og / eller sår i munden bør give mistanke om lupus

Vigtige eller usædvanlige tegn eller fund ved fysisk undersøgelse

• Feber, nattesved, vægttab, lymfadenopati og muskuloskeletale smerter er usædvanlige træk ved aplastisk anæmi. Disse tegn og symptomer er mere typiske for autoimmun sygdom, infektioner, lymfomer eller leukæmi

• Café-au-lait pletter, hypoplastiske negle, gråt hår hos unge patienter, hestesko nyrer, unormale tommelfingre / cifre, kort statue osv., burde skabe mistanke om en arvelig knoglemarvsfejlsforstyrrelse

• Et højt antal retikulocytter og LDH bør rejse mistanke om PNH

• Unormal proprioception, nedsat knækryst og følelsesløshed eller paræstesier bør give mistanke om B-12-mangel

• En historie med større gastrisk kirurgi, fjernelse af terminal ileum eller gastrisk bypass-kirurgi, burde give mistanke om ernæringsmangel

• En håndgribelig milt er usædvanlig hos patienter med aplastisk anæmi, MDS eller ernæringsmæssige mangler. En forstørret milt skal tilskynde til en søgning efter en lymfoproliferativ sygdom, hypersplenisme, skrumpelever osv.

Hvilke andre yderligere laboratorieundersøgelser kan bestilles?

N / A

Hvad er beviset?

Brodsky, RA. “Paroxysmal nocturnal hemoglobinuira”. Blood. Bind 124. 2014. s. 2804-2811. (Gennemgang af patofysiologi, diagnose og styring af paroxysmal nattlig hæmoglobinuri.)

Borowitz, MJ, Fiona, EC , DiGuiseppe, JA. ”Retningslinje til diagnose og overvågning af paroxysmal natlig hæmoglobinuri og relaterede lidelser ved flowcytometri”. Cytometri Del B Clin Cytom. Bind 78. 2010. s. 211-230. (Konsensuspapir på vegne af Clinical Cytometry Society om korrekt diagnose og overvågning af PNH.)

Alter, BP. “Diagnose, genetik og styring af arvelig knoglemarvsfejl”. Hæmatologi Am Soc Hematol Uddannelsesprogram. 2007. s. 29-39. (Gennemgang af diagnostisk tilgang og styring af arvelig knoglemarvssvigt.)

Matsui, WT, Brodsky, RA, Smith, BD, Borowitz, MJ, Jones, RJ. “Kvantitativ analyse af knoglemarv CD34-celler i aplastisk anæmi og hypoplastiske myelodysplastiske syndromer”. Leukæmi. Bind 20, 2006. s. 458-462. (Demonstration om, at knoglemarv CD34-antal kan hjælpe med at skelne mellem aplastisk anæmi og hypoplastiske myelodysplastiske syndromer. Procentdelen af CD34 + -celler i marven hos patienter med aplastisk anæmi er markant reduceret. I modsætning hertil er procentdelen af CD34 + -celler i margen hos patienter med MDS normalt normal eller forhøjet.)

Vardiman, JW, Thiele, J, Arber, DA. “2008-revisionen af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassificering af myeloid neoplasmer og akut leukæmi: begrundelse og vigtige ændringer”. Blod. vol. 114. 2009. s. 937-951. (Konsensuspapir fra WHO om klassificering af myeloid neoplasmer. Godt afsnit om klassificering af myelodysplastiske syndromer.)

DeZern, AE, Symons, HJ, Resar, LS, Borowitz, MJ, Armanios, MY, Brodsky, RA. “Påvisning af paroxysmale natlige hæmoglobinuri-kloner for at udelukke arvelige knoglemarvsfejlsyndromer”. Eur J Haematol. Bind 92. 2014. s. 467-70. (Demonstration af, at påvisning af PNH-celler i knoglemarvsfejltilstande hjælper med at udelukke medfødte former for aplastisk anæmi.)

Dezern, AE, Pu, J, McDevitt, MA, Jones, RJ, Brodsky, RA. “Burst-forming unit-erythroid assays for at skelne mellem cellulære knoglemarvssvigtlidelser”. Exp Hematol. vol. 41. 2013. s. 808-816. (Demonstration om, at BFU-E-analyser kan hjælpe med at skelne mellem primære stamcellefejl som MDS og ren rødcelleplasi og LGL.)