Selvom den nøjagtige etiologi af nekrotiserende enterocolitis (NEC) stadig er ukendt, antyder forskning, at den er multifaktoriel; iskæmi og / eller reperfusionsskade, forværret af aktivering af proinflammatoriske intracellulære kaskader, kan spille en væsentlig rolle. Tilfælde, der klynger sig sammen i epidemier, antyder en smitsom etiologi. Grampositive og gramnegative bakterier, svampe og vira er alle blevet isoleret fra berørte spædbørn; dog har mange spædbørn negative kulturfund.

Desuden er de samme organismer isoleret i afføringskulturer fra berørte babyer også blevet isoleret fra raske babyer. Omfattende eksperimentelt arbejde i dyremodeller antyder, at translokation af tarmflora over en tarmslimhindebarriere, der gøres sårbar ved samspillet mellem tarmiskæmi, immunologisk umodenhed og immunologisk dysfunktion kan spille en rolle i etiologien af sygdommen, sprede den og udløse systemisk involvering. En sådan mekanisme kan tage højde for den tilsyneladende beskyttelse, som ammende spædbørn har mod fulminant NEC.

Forskning i dyremodeller har belyst patogenesen af denne sygdom. Uanset udløsningsmekanismerne er det resulterende resultat signifikant betændelse i tarmvævet, frigivelse af inflammatoriske mediatorer (fx leukotriener, tumornekrosefaktor, blodpladeaktiverende faktor) og intraluminal galdesyrer og nedregulering af cellulære vækstfaktorer, alle som fører til varierende grader af tarmskader.

Unormal tarmflora

Hos raske individer er tarmmiljøet præget af en overvejelse af bifidobakterier. En sådan kolonisering forstærkes af tilstedeværelsen af oligofructose, en komponent i human mælk, i tarmlumen. Spædbørn, der modtager formelfoder uden oligofructose som bestanddel, er blevet bemærket at have en overvægt af clostridiale organismer.

Selvom infektiøse organismer længe har været anset for at spille en nøglerolle i udviklingen i NEC, er detaljerne vedrørende denne rolle fortsat vanskelige. Om bakterieinfektion har en primær tilskyndende rolle i NEC, eller om en indledende tarmslimhindeskade tillader sekundær bakteriel invasion, er uklart. Er det en ligefrem “infektion” med en patogen organisme, der starter sygdomskaskaden, eller er den mere kompleks? Positive blodkulturer findes hos 30% af patienterne; de mest almindeligt identificerede organismer er Escherichia coli og Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, S epidermidis, Enterococcus arter, Clostridium perfringens og Pseudomonas aeruginosa er også blevet identificeret.

Nyere forskning fokuserer dog ikke på individuelle arter, men snarere rollen som det for tidlige tarmmikrobiom som en risikofaktor. I modsætning til spædbørn bliver den for tidlige tarm koloniseret med et begrænset antal bakteriearter, hvoraf størstedelen er gramnegative organismer i klassen Gammaproteobacteria. Betegnet “upassende kolonisering” eller “dysbiose” har denne klasse af bakterier vist sig i dyremodeller at producere kortkædede fedtsyrer og andre bioaktive stoffer, der påvirker epitelcellens sundhed og integritet. Hvordan disse mæglere påvirker den umodne tarm, fortsættes med at blive undersøgt. Denne undersøgelseslinje er blevet understøttet yderligere af observationsstudier, der har vist, at ammende spædbørn (ikke fodret med modermælk), og at de, der hurtigere kom til fuld enteral foder, var mindre tilbøjelige til at udvikle NEC end deres kolleger.

E coli, Klebsiella arter, Enterobacter cloacae, P aeruginosa, Salmonella arter, S epidermidis, C perfringens, C difficile og C butyricum vokser almindeligvis i afføringskulturer. Klebsiella arter, E coli, S epidermidis og gær identificeres mest almindeligt på peritoneale kulturer. Svampeinfektion menes at være en opportunistisk infektion i nærvær af et ændret værts tarmforsvarssystem.

Nye opportunistiske og patologiske bakterier identificeres og specificeres, især som den beskyttende rolle af probiotika bliver fortsat belyst. Modermælkserstatninger, der er kontamineret med organismer såsom Cronobacter-arter (tidligere kaldet Enterobacter sakazakii) komplicerer yderligere billedet om, hvorvidt formlen eller bakterierne er impliceret i sygdommen eller omvendt, om modermælken eller bakterierne er beskyttende.

Observation af en epidemi eller klynge af tilfælde i en kort periode i et børnehave efter sporadiske tilfælde understøtter infektionsorganismernes nøglerolle i NEC. Børnehavepersonale er kendt for at opleve akutte gastrointestinale sygdomme (GI) i forbindelse med disse udbrud, og institutionen for infektionsbekæmpelsesforanstaltninger har følgelig reduceret antallet af NEC.

Rotteunger koloniseret med Staphylococcus aureus og Escherichia coli viste øget forekomst og sværhedsgrad af nekrotiserende enterocolitis sammenlignet med dem, hvis tarme var befolket med forskellige bakteriearter. Afgiftslignende receptorsignalering af tarmslimhinden transmembrane proteiner opnås ved binding af specifikke bakterieligander, der medierer det inflammatoriske respons; karakteren af det tarmbakterielle miljø antages at spille en rolle i opregulering eller nedregulering af tarmbetændelse via tollreceptorsignalering.

Mange præmature spædbørn får hyppige eksponering for bredspektret antibakterielle midler, hvilket yderligere ændrer det intra-intestinale bakterielle miljø. Fremskridt i genomsekventering af tarmmikrobiomet hos raske såvel som berørte for tidlige spædbørn sammen med rollerne som værtsmolekylære og immunfaktorer rejser fortsat flere spørgsmål end svar om multifaktoriel ætiologi af denne ødelæggende tilstand.

At NEC er relateret til tarmkolonisering af patogen flora understøttes af fund, der viser administration af fysiologisk flora, nedsætter forekomsten af NEC. Den beskyttende virkning af modermælk menes delvist at være relateret til levering af Lactobacillus-arter, der på en eller anden måde reparerer tarmmiljøet. Arbejde af Blackwood et al antyder, at mekanismen er mere elegant: Både in vitro- og in vivo-modeller viste forbedret tarmintegritet hos rotteunger, der blev fodret med L rhamnosus og L plantarum-probiotika. Ved at øge kapillære tæt kryds, oplevede testede dyr mindre tarmskade sammenlignet med kontroldyr, når de blev udfordret med et kendt cellulært toksin.

Intestinal iskæmi

Epidemiologisk har nogle bemærket, at spædbørn udsat for intrauterine miljøer præget af kompromitteret placentablodgennemstrømning (dvs. maternel hypertension, præeklampsi, kokaineksponering ) har en øget forekomst af NEC. Tilsvarende har spædbørn med postnatalt nedsat systemisk blodgennemstrømning, som det findes hos patienter med patent ductus arteriosus eller medfødt hjertesygdom (begge betragtes som risikofaktorer for NEC), en øget forekomst. Spædbørn med patent ductus arteriosus har særlig høj risiko for at udvikle NEC, hvis farmakologisk lukning forsøges.

En retrospektiv analyse sammenlignede resultater af NEC hos patienter med medfødt hjertesygdom med resultater af NEC hos patienter uden medfødt hjertesygdom undersøgelsen viste forbedrede resultater hos patienter med hjertesygdomme. Dette noget kontraintuitive fund understreger yderligere den multifaktorielle patofysiologi, der ligger til grund for NEC.

Dyremodeller for induceret intestinal iskæmi har identificeret dens betydelige rolle i udviklingen af NEC. Patologisk inducerer iskæmi et lokalt inflammatorisk respons, der resulterer i aktivering af en proinflammatorisk kaskade med mediatorer, såsom PAF, TNF-a, komplement, prostaglandiner og leukotriener, såsom C4 og interleukin 18 (IL-18). Denne potentielle rolle for måske endda antenatal inflammation i den eventuelle kliniske forekomst af NEC understøttes yderligere af en nylig systematisk gennemgang af beviset, der viser en stærk sammenhæng mellem klinisk og / eller histologisk chorioamnionitis og efterfølgende NEC.

Ændringer i hepatobiliær cellekrydsningsintegritet resulterer i lækage af disse proinflammatoriske stoffer og galdesyrer i tarmens lumen, hvilket øger tarmskader. Cellulære beskyttelsesmekanismer såsom epidermal vækstfaktor (EGF), transformerende vækstfaktor β1 (TGF-β1) og erythropoietin er nedreguleret, hvilket yderligere kompromitterer spædbarnets evne til at montere et beskyttende respons. Efterfølgende norepinephrin frigivelse og vasokonstriktion resulterer i splanchnic iskæmi efterfulgt af reperfusionsskade.

Tarmnekrose resulterer i brud på slimhindebarrieren, hvilket muliggør bakteriel translokation og migration af bakterielt endotoksin i det beskadigede væv. Endotoksinet interagerer derefter synergistisk med PAF og et væld af andre proinflammatoriske molekyler for at forstærke det inflammatoriske respons.

Aktiverede leukocytter og tarmepitel xanthinoxidase kan derefter producere reaktive iltarter, hvilket fører til yderligere vævsskade og celle Eksperimentel administration af PAF-hæmmere i dyremodeller har ikke vist sig at dæmpe tarmslimhinden. Mange andre modulatorer af den inflammatoriske respons undersøges både in vivo i dyremodeller og in vitro i et forsøg på at afbøde eller forhindre morbiditet og dødelighed forårsaget af fulminant nekrotiserende enterocolitis.

Intestinal mucosal umodenhed

NEC er hovedsageligt en sygdom hos for tidligt fødte spædbørn. Selvom ca. 5-25% af spædbørn med NEC er født på fuld sigt, har undersøgelser fundet en markant nedsat risiko for NEC med stigende svangerskabsalder.Dette fund tyder på, at modning af GI-systemet spiller en vigtig rolle i udviklingen af NEC.

Det for tidlige nyfødte barn har mange fysiske og immunologiske svækkelser, der kompromitterer tarmens integritet. Mavesyre- og pepsinproduktion reduceres i løbet af den første levemåned. Eksokrin insufficiens i bugspytkirtlen er forbundet med lave niveauer af enterokinase, det enzym, der omdanner trypsinogen til trypsin, hvilket muliggør hydrolyse af tarmtoksiner. Slimudskillelsen fra umodne bægerceller nedsættes. Tarmens bevægelighed er nedsat, og peristaltisk aktivitet er dårligt koordineret. Endelig er sekretorisk immunglobulin A (IgA) mangelfuld i tarmkanalen hos for tidligt fødte spædbørn, der ikke får fodermælk. mekanismer kan gøre slimhindebarrieren mere modtagelig for skade. Tarmregulerende T-celleaggregater er et førstelinjeforsvar mod luminale patogener og kan induceres af samlinger af små lymfoide aggregater, som er fraværende eller mangelfuld hos det for tidlige barn.

Eksperimentelle og epidemiologiske studier har bemærket, at fodring med modermælk har en beskyttende virkning. dog er human donormælk, der er pasteuriseret, ikke så beskyttende. Modermælk indeholder sekretorisk immunglobulin A (IgA), som binder til tarmens luminalceller og forbyder bakteriel transmural translokation. Andre bestanddele af human mælk, såsom IL-10, EGF, TGF-β1 og erythropoietin, kan også spille en vigtig rolle i formidlingen af det inflammatoriske respons. Oligofructose tilskynder replikation af bifidobakterier og hæmmer kolonisering med laktosefermenterende organismer.

Det har vist sig, at human mælk indeholder PAF-acetylhydrolase, som metaboliserer PAF; for tidlig modermælk har højere PAF-acetylhydrolaseaktivitet (så meget som 5 gange større i en undersøgelse) end mælk indsamlet fra kvinder, der leverede ved termin.

Det har længe været mistanke om, at indledning af tidlige enterale fodringer er forbundet med NEC, som delvis udløses af observationen om, at ufødte spædbørn sjældent udvikler NEC. Nogle serier har rapporteret faldende NEC-hastigheder, når fodringsvoluminer reduceres, men en nyere multicenter, matchet case-control-undersøgelse (EPIFLORE: Epidemiologic Study of Flora), der indeholder data fra 64 neonatale intensivafdelinger, rapporterede det modsatte. Tidligere, i et prospektivt randomiseret forsøg, fandt Book et al en signifikant stigning i udviklingen af NEC blandt præmature spædbørn, der fik en hyperosmolar elementær formel sammenlignet med dem, der fik en mælkeformel. Det komplekse forhold mellem fodring og NEC forveksles yderligere af erkendelsen af, at NEC er meget mere tilbøjelige til at forekomme hos spædbørn, der modtager pakket Røde blodlegemer (RBC) transfusion, især hos spædbørn, der fodrer enteralt. Op til en tredjedel af alle NEC-tilfælde hos spædbørn med meget lav fødselsvægt kan forekomme inden for 24-48 timer efter RBC-transfusion med den højeste risiko, der potentielt er hos spædbørn, der er transfunderet med den mest alvorlige anæmi.

Medfødt genetisk disposition

Tvillingestudier har antydet, at modtagelighed over for NEC kan påvirkes af en genetisk komponent. I betragtning af den hyppige subtile og ikke-specifikke karakter af symptomer, kan identifikation af en biomarkør for spædbørn med højere risiko for at udvikle nekrotiserende enterocolitis have en betydelig indvirkning på sygeligheds- og dødelighedsgraden. har fokuseret på enkeltnukleotidpolymorfier (SNP’er), der negativt påvirker medfødte immunresponser på bakterielle antigener. En sådan SNP, opdaget i genet, der koder for carbamoyl-phosphatsyntetase I (det hastighedsbegrænsende enzym til produktion af arginin), er efter sigende forbundet med en øget risiko for NEC.

En nyere undersøgelse af 184 nyfødte rapporterede en sammenhæng mellem den funktionelle SNP IL-6 (rs1800795) og udviklingen af NEC (6 gange stigning) samt en øget sværhedsgraden af NEC (7 gange stigning i fase III sygdom) hos hvide nyfødte. Der var også en sammenhæng mellem TRIM21 (rs660) (øget forekomst) og TGFβ-1 (rs2241712) (nedsat forekomst) med NEC-relateret perforering.

Spædbørn med forskellige genotyper af forskellige cytokiner er også blevet forbundet med højere frekvenser af NEC. I betragtning af samspillet mellem iboende, infektiøse, iskæmiske, inflammatoriske, iatrogene og miljømæssige faktorer kan ændringer i ekspression af proinflammatoriske og / eller antiinflammatoriske mediatorer spille en rolle i neonatal følsomhed over for sygdommen.

Medicin

Talrige medikamenter er blevet impliceret som en risikofaktor i NEC. Xanthinderivater, såsom theophyllin og aminophyllin, nedsætter tarmens bevægelighed og producerer iltfrie radikaler under deres metabolisme til urinsyre.Indomethacin, der anvendes til behandling af patent ductus arteriosus, kan forårsage splanchnic vasokonstriktion, der fører til nedsat tarmintegritet. E-vitamin, der anvendes til behandling af retinopati ved for tidlig fødsel, er kendt for at forringe leukocytfunktion og har været forbundet med NEC. Hæmmere af gastrisk syresekretion ændrer tarmmiljøets pH, som efterfølgende påvirker tarmfloraen. Flere nylige undersøgelser, herunder metaanalyse, har identificeret en højere forekomst af NEC hos spædbørn udsat for gastrisk antacida.

Resultaterne fra en multicenter, prospektiv observationsundersøgelse antyder, at behandling med ranitidin hos spædbørn med meget lav fødselsvægt er forbundet med en øget risiko for infektioner, en 6,6 gange højere risiko for NEC og en signifikant højere dødelighed.

Mange af de mest for tidlige spædbørn udsættes i utero for magnesiumsulfat (MgSO4), der administreres til moderen for en række obstetriske indikationer. Der findes data, der tyder på en neurobeskyttende virkning af MgSO4 på det ekstremt for tidlige barn, har øget dets anvendelse yderligere, hvilket fremmer bekymring for en øget risiko for NEC hos disse spædbørn. I en retrospektiv kohorte (2011-2014) på over 4.000 ekstremt for tidlige spædbørn blev der dog ikke set nogen forskel i oddsforhold for risikoen for NEC hos MgSO4-behandlede spædbørn (n = 2.055) sammenlignet med dem uden sådan eksponering (n = 2.300 ).