3 Choroid’s rolle i øjenvækstregulering
Choroid ligger mellem RPE og sclera. I de fleste arter kan den opdeles i fem lag histologisk, startende fra den indre (retinal) side: Bruchs membran, choroicapillaris, Hallers lag, Sattlers lag og suprachoroidea, hvor alt andet end det første lag er stort set vaskulær, 21 selvom suprachoroiden hos fugle indeholder store, endotelforede rum (lacunae), som ligner lymfekar. 90,91 Choroiden indeholder også en række ikke-vaskulære celler, inklusive melanocytter, fibroblaster, ikke-vaskulære glatte muskelceller, og immunkompetente celler, understøttet af kollagenøse og elastiske elementer.21 Traditionelt er choroid blevet tildelt som sine hovedfunktioner, tilførsel af ilt og næringsstoffer til den ydre nethinde, lysabsorption (pigmenteret choroid), termoregulering og modulering af intraokulært tryk. , peger nylige undersøgelser også på en rolle for choroiden i okulær fokusjustering, herunder emmetropisering og dermed øjenvækstregulering, hvilket åbner muligheden for ny ther apeutiske tilgange til nærsynethedskontrol.21 At belyse underliggende signalveje og mekanismer er væsentlige første trin.
Henvist til nogle gange som koroidal tilpasning blev ændringer i koroid tykkelse som reaktion på pålagt defokus først beskrevet i unge kyllinger, som også viser de mest dramatiske ændringer af alle undersøgte dyr. Disse ændringer tjener til at flytte nethinden mod det ændrede fokusplan. Selvom choroid af unge kyllinger er ca. 250 μm tyk centralt og 100 μm tyk perifer, svarende til pattedyr og primater, som reaktion på væsentlig pålagt myopisk defokus, fx med + 15 D-linser, øger choroidens choroid øje sin tykkelse betydeligt, hvilket medfører en tilsvarende stor, kompenserende ændring i brydning.21,42,92-94 Med pålagt hyperopisk defokus tyndes choroid i stedet for at blive tykkere og trækker nethinden bagud mod det ændrede billedplan. I brydningsform er nettoeffekterne induceret henholdsvis hyperopi og nærsynethed. Formberøvelse, som også inducerer nærsynethed, forårsager også koroidal udtynding, selv om her ikke justeringen til nethinden placerer nogen kompenserende rolle. Disse ændringer i choroidal tykkelse forekommer meget hurtigt og kan påvises med højfrekvent ultralyd i løbet af få minutter hos unge kyllinger.11,34,42,94,95 Lignende choroidal respons er blevet dokumenteret hos andre dyr, inklusive marsvin, marmosets, makakker og mennesker senest, selvom omfanget af ændringerne er meget mindre end dem, der er observeret hos kyllinger i alle tilfælde.21,96
De mekanismer, der ligger til grund for ovenstående koroide tykkelsesændringer, skal stadig belyses, og det er det muligt, at forskellige mekanismer ligger til grund for fortykkelses- og udtyndingsreaktionerne. Til dato er relaterede ændringer i blodgennemstrømning og struktur blevet beskrevet i kyllinger sammen med tovejsændringer i permeabiliteten af den koroidale vaskulatur, dvs. faldt under formmangel og steg under genopretning fra formmangel myopi.97-99 Proteinet indholdet af suprachoroidale væsker er også rapporteret at være nedsat i formberøvede øjne og øget efter normal syn er gendannet, i overensstemmelse med anatomisk lokalisering af tykkelsesændringerne til de ydre choroidale lakuner hos kyllinger.21,97 Formentlig tjener disse proteiner som osmotiske midler til regulering af vandindholdet og dermed tykkelsen af det ydre choroid, hvor proteoglycaner er blandt identificerede molekyler, der rapporteres at være forhøjede i øjne, der bærer positive linser eller under opsving (efter fjernelse af diffusor) .94 Det er også blevet spekuleret i, at ikke-vaskulære glatte muskelceller bidrage til koroide tykkelsesændringer ved at trække sig sammen eller slappe af efter behov.94 I hvilket omfang observerede ændringer i koroideblodgennemstrømning bidrager til tykkelsesændringer via relaterede ændringer i kardiametre, der stadig skal afklares, men kan være signifikante, i det mindste hos pattedyr og primater, hvis koroider synes at mangle lakuner. RPE’s rolle som regulator for en eller flere af disse begivenheder er også endnu ikke fastlagt. På det mest basale niveau er det muligt, at RPE ved at regulere ion- og væskeudveksling mellem nethinden og choroid bidrager til regulering af choroidal tykkelse. 16,21 Alternativt kan mere komplekse signalkaskader være involveret. For eksempel er to DA-receptoragonister, apomorphin og quinpirol, administreret ved intravitreal injektion, blevet forbundet med forbigående koroid fortykning; begge inhiberer også linseinduceret nærsynethed, og begge har potentiel adgang til receptorer på RPE, skønt retinale virkningssteder er plausible alternativer.100 Ligeledes har retinal glucagon været forbundet med ændret øjenvækst, og intravitreal injektion af exogen glucagon rapporteres at modulere de koroidale tykkelsesændringer induceret af visuelle manipulationer.101
Af tilgængelige dyremodeller til nærsynethed har kyllingen har for det meste været bredt undersøgt med hensyn til reguleringsmekanismer, hvor glucagon og retinsyre (RA) er genstand for en række undersøgelser. Billederne for begge er komplekse. I tilfælde af glukagon udtrykker kylling choroid såvel som nethinden glukagon og dens receptorer, 30 og choroid glukagon proteinniveauer rapporteres at stige med kortvarig (op til 1 dag) positiv linseslid og være uændret af negative linser.102 Yderligere synes insulin, som generelt har modsatrettede virkninger over for glucagon, også at modulere koroid tykkelse, tilsyneladende gennem en RPE-afhængig mekanisme, som vist in vitro med kyllingøjecuppræparater, hvor tilsat insulin fortyndet koroidet i nærvær af enten RPE eller RPE-konditioneret medium.101.103 Der er også stærke beviser, der implicerer retinal og choroidal RA i øjenvækstregulering.21 I forhold til choroid viser RA tovejsændringer som reaktion på visuelle manipulationer, der bremser (positiv linse og fjernelse af diffusorer) eller fremskynder (negativ linse eller diffusor) øjenvækst.104 Koroid ekspression af RA-syntetiserende enzym, retinaldehyddehydrogenase 2, udviser også differentiel regulering på med negativ og positiv linsebehandling samt genopretning fra formmangel.105.106
Ud over at fungere som en fokuseringsmekanisme kan choroid også spille en vigtig rolle i reguleringen af scleral vækst og ombygning. Modulation af scleral proteoglycan-syntese ser ud til at være et af målene for choroidal RA.106,107. Desuden udtrykker choroidet og syntetiserer en række vækstfaktorer og enzymer, herunder bFGF, TGF-β, vævsplasminogenaktivator (t-PA) og matrixmetalloproteinaser, som alle har været knyttet til scleral remodeling og / eller øjenvækstregulering.22,105,108-111 For eksempel har TGF-β-genet under udviklingen af nærsynethed vist sig at være differentielt udtrykt i choroiden i kyllinger, omend ikke i træsnegle 105,111 På trods af forskellen mellem kyllinger og træsnegler, der blev bemærket i forhold til koroid TGF-β-genekspression, peger andre undersøgelser af genekspression i både træsnegle og marmosets på involvering af choroid i øjenvækstregulering. Microarray-genprofilering anvendt på RPE / choroidpræparater fra marmosets, der gennemgår linsebehandling af modsatte tegn, afslørede ændret ekspression af et antal af de 204 screenede gener, inklusive proteintyrosinphosphatase-receptortype B, TGF-β-induceret og FGF-2.112 Interessant, i træsneglen blev der observeret lignende differentielle genekspressionsmønstre i choroid med tre forskellige visuelle manipulationer (negativ linse, formberøvelse og kontinuerlig mørke), hvilket antyder en fælles myopi-inducerende molekylær signaleringskaskade, i det mindste inden for choroidet. 113,114
Nylige undersøgelser af kylling giver også et interessant perspektiv på den potentielle rolle, som medlemmer af VEGFs-familien spiller i øjenvækstregulering. De er bedst kendt for deres roller i angiogenese, og VEGF-antagonister såsom bevacizumab, et antistof mod human VEGF, anvendes nu i vid udstrækning klinisk til behandling af våd aldersrelateret makulopati. Imidlertid har de seneste år oplevet en udvidelse af deres kliniske anvendelse til også at omfatte andre makulære patologier, herunder myopisk makulopati.115 Resultaterne af, at medlemmer af VEGF-familien og deres receptorer udtrykkes således i chick choroid, og intravitreal injektion af bevacizumab hæmmer begge udvikling af form-deprivation nærsynethed og den koroidale fortykkelse under opsving fra form-deprivation nærsynethed hos kyllinger indebærer en grundlæggende rolle for denne familie i reguleringen af koroidefunktion.116.117
Yderligere undersøgelser af koroidens rolle i øjenvækst regulering og underliggende signalveje og -mekanismer kan føre til udvikling af nye terapeutiske tilgange til nærsynethedsbehandling gennem modulering af koroidefunktioner.
Se nærmere i kapitlet “Sklerale mekanismer bag øjenvækst og nærsynethed” (skrevet af Ravi Metlapally og Christine F. Wildsoet).
