Den foretrukne indledende behandling for anæmi ved kronisk nyresygdom (CKD) er brugen af erythropoiesis-stimulerende midler (ESA’er). ESA’er tilgængelige i USA inkluderer epoetin alfa og darbepoetin alfa (Aranesp).

Den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) råder klinikere til at overveje at starte ESA-behandling for patienter med CKD når hæmoglobinniveauet er mindre end 10 g / dL, men ikke definerer, hvor langt under 10 g / dL ville være en passende tærskel for at indlede ESA-behandling hos en individuel patient. Nyresygdom: Forbedring af globale resultater (KDOGI) -retningslinjer foreslår at basere beslutningen om, hvorvidt ESA-behandling skal initieres hos ikke-dialyseafhængige CKD-patienter med en hæmoglobinkoncentration < 10,0 g / dL på følgende :

• Hæmoglobinkoncentrationens faldhastighed
• Forudgående respons på jernterapi
• Risiko for behov for en transfusion
• Risici i forbindelse med ESA-behandling
• Tilstedeværelse af symptomer som skyldes anæmi

For at evaluere respons på ESA-behandling anbefaler KDIGO-retningslinjerne at måle hæmoglobin mindst en gang om måneden i startfasen. Under vedligeholdelsesfasen anbefales måling mindst hver 3. måned hos patienter med ikke-dialyseafhængige CKD-patienter og mindst månedligt hos CKD 5D-patienter.

Hos patienter med CKD, der får ESA-behandling, kan hævning af hæmoglobinniveauer til normal forværre kardiovaskulære resultater. Det optimale niveau af hæmoglobinkorrektion med ESA-behandling hos patienter med anæmi af CKD blev behandlet i to milepæleforsøg, der blev offentliggjort i 2006: Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta (CREATE) -undersøgelse og korrektion af hæmoglobin og resultater i nyreinsufficiens. (CHOIR) undersøgelse. Begge leverede bevis for fuld korrektion af hæmoglobinkoncentrationen (dvs. til mindst 13 g / dL).

Som et resultat af CREATE- og CHOIR-undersøgelserne i marts 2007, FDA tilføjede en sort boksadvarsel til mærkning af epoetin alfa og darbepoetin alfa for at understrege, at brug af disse ESA’er kan øge risikoen for alvorlige kardiovaskulære hændelser og død, når de doseres for at opnå et målhæmoglobin på mere end 12 g / dL. I november 2007 erklærede FDA, at “ESA’er bør bruges til at opretholde et hæmoglobinniveau mellem 10 g / dL og 12 g / dL. Opretholdelse af højere hæmoglobinniveauer hos patienter med kronisk nyresvigt øger risikoen for død og for alvorlige kardiovaskulære reaktioner såsom som slagtilfælde, hjerteanfald eller hjertesvigt. ”

I 2011 opgav FDA konceptet om et målområde for hæmoglobinniveauet i ESA-behandling. I stedet for anbefalede FDA at bruge den laveste dosis ESA, der er tilstrækkelig til at reducere behovet for røde blodlegemetransfusioner for hver patient, og justere dosis efter behov.

KDIGO-retningslinjerne fra 2012 anbefaler, at hæmoglobinniveauet generelt hos voksne patienter med CKD ikke bør opretholdes over 11,5 g / dL; nogle patienter kan have forbedringer i livskvaliteten ved hæmoglobinkoncentrationer over 11,5 g / dL (115 g / l) og vil være parat til at acceptere risiciene, men hæmoglobin bør ikke overstige 13 g / dL. Disse mål er forbundet med lavere dødelighed og mindre hyppige indlæggelsesrater.

Hos pædiatriske CKD-patienter, der får ESA-behandling, foreslår KDIGO-retningslinjerne en hæmoglobinkoncentration i intervallet 11,0 til 12,0 g / dL. Imidlertid anbefaler National Kidney Foundation – Kidney Disease Outlets Quality Initiative (NKF-KDOQI) kommentarer til retningslinjerne et interval på 11-13 g / dL for at undgå behovet for flere doseringsjusteringer.

En post-hoc analyse af CHOIR-undersøgelsen viste, at et højt hæmoglobinmål kan være forbundet med en større risiko for progression af CKD, som tilsyneladende forstærkes af samtidig rygning. Forsøget på at reducere kardiovaskulære hændelser med Aranesp®-terapi (TREAT) resulterede i to rapporter, der rejste bekymring over brugen af målbaserede strategier til styring af anæmi ved kronisk nyresygdom. Den oprindelige rapport, der blev udført hos patienter med type 2-diabetes melitus, CKD og moderat anæmi, viste en øget risiko for slagtilfælde og ingen reduktion i risikoen for død eller en kardiovaskulær eller nyrehændelse med darbepoetin alfa.

Den anden rapport bemærkede, at når doser af darbepoetin alfa blev øget til at opfylde målhæmoglobinniveauer hos patienter med en dårlig initial hæmatopoietisk respons, steg den efterfølgende risiko for død eller kardiovaskulære hændelser. (Se kardiovaskulær sygdom under komplikationer af anæmi ved kronisk sygdom og CKD.)

En systematisk gennemgang og metaanalyse offentliggjort i 2016 viste, at ESA-behandling af anæmi for at opnå højere hæmoglobinmål ikke resulterede i vigtige forskelle i sundhedsrelateret livskvalitet i patienter med CKD.

NEPHRODIAB2 Prospective Randomized Controlled Open-labeled Trial Comparing Effect of Two Hemoglobin levels, som blev udført hos patienter med type 2-diabetes mellitus og stadium 3-4 CKD, fandt, at hævning hæmoglobin til det normale interval (13-14 g / dL) med ESA-behandling var sikkert, men nedsatte ikke signifikant nedsat nyrefunktion og øgede behandlingsomkostninger.

Methoxypolyethylenglycol-epoetin beta (Mircera) er en tredje generation, pegyleret epoetin (PEG-EPO) beta under den nye kategori af en kontinuerlig erythropoietinreceptoraktivator (CERA) der blev godkendt af FDA i 2007 til behandling af anæmi af CKD. I fase 3-forsøg blev methoxy-polyethylenglycol-epoetin beta givet hver 2. eller 4. uge, hvor begge regimer nåede hæmoglobinmål. Ulemper ved dette middel inkluderer bekymringer over muligheden for ren rød celle aplasi (PRCA). Derudover godkendte FDA i 2009 et påbud fra 2008 mod markedsføring af methoxy-polyethylenglycol-epoetin beta af Roche på grund af overtrædelse af flere Amgen-patenter.

I MIRcerA CLinical Evidens for nyresurvival hos CKD-patienter med anæmi (MIRACLE-CKD) -studie, et multicenter-prospektivt observationsstudie i 2851 ikke-dialyseafhængige japanske patienter behandlet med CERA, nyreresultat var overlegen hos patienter, der opnåede en hæmoglobinkoncentration på ≥11 g / dL i uge 12 af behandlingen. Nyreoverlevelsesraten hos patienter i ≥11 g / dL-gruppen var 51,47%, signifikant højere end 37,57% i < 11 g / dL-gruppen (P < 0,0001).

Peginesatide (hematide) er en pegyleret, peptidisk ESA (også kaldet en erythropoietin-mimetisk), der binder til erythropoietinreceptoren og derved aktiverer intracellulære signalveje. Denne agent blev godkendt i USA i marts 2012 til behandling af anæmi af CKD, men blev afbrudt i februar 2013 efter postmarketingrapporter om alvorlig overfølsomhed, herunder dødsfald.

Hos nyretransplantatmodtagere fandt korrektion af anæmi og progression af nyresvigt hos transplanterede patienter, at korrektion af hæmoglobinværdier til 13 g / dL eller højere reducerer progression af kronisk allotransplantatnephropati . Der blev ikke observeret nogen stigning i kardiovaskulære hændelser.

Undersøgelserne om anvendelse af ESA i anæmi af CKD og FDA-handlinger er efterfulgt af en ændring i klinisk praksis. Mellem 2006 og 2015 var CKD-patienter i USA i stigende grad mindre tilbøjelige til at blive behandlet med ESA’er og mere tilbøjelige til at få intravenøs jerntilskud og blodtransfusioner.

Bivirkninger af ESA’er

Langvarig behandling med ESA’er har været forbundet med øget systemisk blodtryk og forekomst af anfald; hypertension er dokumenteret at være en almindelig bivirkning ved intravenøs brug af ESA’er. Af denne grund bør blodtrykket altid overvåges nøje hos patienter, der administreres med sådanne midler. Den postulerede mekanisme antages at være en ubalance mellem endothelin og proendothelin, der fører til hyperresponsivitet over for virkningerne af noradrenalin (vasokonstriktion) og hyporesponsivitet over for virkningerne af nitrogenoxid (vasodilatation).

Rapporter om neutralisering af “anti-epoetin-antistoffer” er blevet knyttet til den usædvanlige forekomst af PRCA i europæiske kohorter, men dette fund er tilskrevet forskellen i immunogenicitet hos ESA’er, der markedsføres mellem USA og Europa.

ESA-modstand

Arbejdsdefinitionen af ESA-modstand er kravet om mere end 150 enheder / kg ESA mindst 3 gange om ugen eller den pludselige respons ildfasthed til en tidligere stabil vedligeholdelsesdosis, således at hæmoglobinniveauer falder under målniveauer.

Den mest almindelige årsag til ESA-resistens er jernmangel. Derfor er det bydende nødvendigt, at jernforretninger er tilstrækkelige under ESA-behandling. Den næst mest almindelige årsag til ESA-resistens er en kronisk infektion / inflammatorisk tilstand, og sådan resistens tilskrives inflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-1).

Andre mindre almindelige årsager af ESA-resistens inkluderer hyperparathyroidisme (mekanismen ser ud til at være relateret til knoglemarvsfibrose) såvel som svær underernæring.

Jernens rolle

Som bemærket ovenfor er jernmangel den mest almindelige identificerbare årsag til ESA-modstand. De 2 vigtigste tests til ordre til vurdering af jernmangel er transferrinmætning (TSAT) og serumferritin.

Vigtigheden af disse tests ligger i, at diagnosen jernmangelanæmi ikke er ret ligetil, da de mulige ætiologier inkluderer både utilstrækkelige jernforretninger (absolut jernmangel) og utilstrækkelig frigivelse af opbevaret jern af reticuloendotelvæv, så der er for lidt jern til rådighed for erythropoiesis (funktionel jernmangel).

Anæmi af CKD har tendens til primært at involvere funktionel jernmangel. Traditionelt er dette kendetegnet ved en TSAT mindre end 20% og et ferritinniveau mindre end 100 ng / ml; der er imidlertid beviser for, at disse afskæringer muligvis ikke er følsomme for at detektere jernmangel. I en undersøgelse foretaget af Stancu et al. Hos 100 patienter med CKD (trin 3-5) identificerede disse indeks 17% af patienterne som jernmangel, men knoglemarvsjernfarvning viste, at 48% var jernmangel. Derfor bør jernterapi overvejes hos patienter med CKD, hvis TSAT er ≤30%, da jernterapi har potentialet til at øge hæmoglobinkoncentrationen eller muliggøre et fald i ESA-dosis.

Klinikere skal også være opmærksomme på, at selvom et lavt ferritinniveau har høj specificitet for absolut jernmangel, er ferritin en reaktant i akut fase, der kan hæves i tilstande med kronisk infektion eller betændelse. Derfor indebærer en forhøjet ferritin ikke nødvendigvis jernopbevarings tilstrækkelighed eller overbelastning. KDIGO-retningslinjer anbefaler et forsøg med jerntilførsel, hvis serumferritin er ≤500 ng / ml hos CKD-patienter med en TSAT ≤30%. Nuværende retningslinjer anbefaler mod brug af jernprodukter, når ferritin er 500 ng / ml eller derover.

På nuværende tidspunkt udvikles forskellige nye potentielle markører for jernstatus, og eksperimenter er i gang at identificere alle komponenter, der kan være involveret i mobilisering af jern i hele kroppen. En af disse markører er et endogent antimikrobielt peptid, hepcidin. Den mulige centrale rolle for hepcidin i patogenesen af anæmi ved kronisk sygdom har været genstand for adskillige publikationer.

Der er nogle nyere stoffer, der holder stort løfte i behandlingen af anæmi ved kronisk sygdom eller CKD. Nogle af disse er godkendt af FDA, mens andre gennemgår kliniske forsøg.

I januar 2015 godkendte FDA ferric pyrophosphate (Triferic), en opløselig jernerstatningsterapi, som sættes til hæmodialysatopløsningen. Godkendelsen var baseret på PRIME-undersøgelsen, der viste, at opløseligt jernholdigt pyrophosphat var ESA-sparsomt. Patienter (n = 103) blev randomiseret til at modtage jernpyrofosfat i dialysat eller standarddialysat. Forskerne fandt ud af, at jernpyrofosfat var i stand til at opretholde hæmoglobin og ikke øge ferritin, samtidig med at brugen af ESA’er reduceredes væsentligt med 37,1% sammenlignet med almindeligt dialysat.

Triferic er et dialysat designet til at blive administreret med flydende bicarbonat. Triferic AVNU (ferric pyrophosphate citrate) er designet til direkte intravenøs (IV) infusion. I marts 2020 godkendte FDA denne IV-formulering til jernudskiftning til opretholdelse af hæmoglobin hos voksne med hæmodialyseafhængig CKD (HDD-CKD).

Effektivitet af ferripyrofosfat hos patienter med HDD -CKD blev etableret i to randomiserede, enkeltblinde, placebokontrollerede kliniske forsøg (CRUISE 1 og 2). I begge forsøg blev hæmoglobinkoncentrationen opretholdt fra baseline til slutningen af behandlingen i FPC-gruppen, men faldt med 0,4 g / dL i placebogruppen. Placebo-behandling resulterede i signifikant større gennemsnitlige fald fra baseline i reticulocyt-hæmoglobinindhold (0,9 pg versus -0,4 pg), serumferritin (-133,1 µg / L versus -69,7 µg / L) end FPC-behandling.

For CKD-patienter, der har behov for jerntilskud, anbefales IV-jern generelt, da IV-jern konsekvent opnår højere TSAT- og ferritinværdier end oralt jern. Eksempler på IV-jernudskiftningsterapier inkluderer følgende:

• Iron dextran complex (Dexferrum, INFeD)
• Iron saccharose (Venofer)
• Ferric carboxymaltose (Injectafer)
• Ferric gluconate (Ferrlecit)
• Ferumoxytol (Feraheme)

Nye alternativer til ESA’er

Et alternativ til administration af eksogene ESA’er er brugen af stoffer, der stimulerer endogen produktion af erythropoietin i nyre- og ikke-nyrenæv. En klasse af undersøgelsesmidler under udvikling arbejder på at stabilisere hypoxia-inducerbar faktor (HIF) ved at hæmme prolylhydroxylase (PH) enzymer. HIF er en nøgleregulator for erytropoietisk genekspression, jernabsorption, energimetabolisme, pH og angiogenese; som navnet antyder, induceres HIF af hypoxi.

HIF-PH-hæmmere forbedrer jernmobilisering til knoglemarven og inducerer betydeligt lavere, men mere konsistente blod erythropoietinniveauer end ESA’er.De fremmer også erythroferronproduktion af erythroblaster, hvilket reducerer hepcidin-interferens, hvilket muliggør større udnyttelse af jern. Disse midler har også den fordel, at de administreres oralt.

Fire HIF-PH-inhibitorer er i øjeblikket under udvikling: roxadustat, vadadustat, daprodustat og molidustat. Alle er gået ind i fase III-forsøg. En fase II-undersøgelse viste, at roxadustat var veltolereret og effektiv til at opretholde målhæmoglobinniveauer hos CKD-patienter i peritonealdialyse, både dem, der tidligere var blevet behandlet med en ESA og dem uden nogen tidligere ESA-behandling. I et fase 2a-forsøg øgede vadadustat hæmoglobinniveauet og forbedrede biomarkører for jernmobilisering og -udnyttelse hos patienter med anæmi sekundært til trin 3 eller 4 CKD. Fase 3-forsøg med vadadustat hos ikke-dialyseafhængige patienter er i gang.

I 2019 blev fase 2 DIALOG 1,2 & 4 forsøg med molidustat frigivet. DIALOG 1 og 2 viste, at over en periode på 16 uger steg hæmoglobin hos patienter, der fik molidustat sammenlignet med dem, der fik darbepoetin eller placebo. DIALOG 4 viste ikke signifikante forbedringsvers epoetin, men kohorten var lille, og hæmoglobinniveauet blev opretholdt inden for behandlingsmålene. Yderligere fase 3-forsøg er planlagt med større kohorter.

Orale jernprodukter

Orale jernprodukter kan også være nyttige til behandling af jernmangelanæmi hos patienter med CKD, som ikke er i dialyse. Jernsulfat er billigt, men andre orale jernprodukter er også tilgængelige (f.eks. Carbonyljern, jerncitrat). Ferric citrate er et oralt fosfatbindemiddel til kontrol af serumphosphorniveauer hos patienter med CKD i dialyse. Det er også godkendt af FDA for voksne med jernmangelanæmi, der har CKD og ikke er i dialyse.