Datum vydání: červen 2016
Rakovina prostaty je nejčastější malignitou mezi muži v USA s odhadovaným ročním výskytem 180 890, což odpovídá u jednoho z pěti nových případů rakoviny u mužů.1 Druhou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u mužů v USA se očekává, že v roce 2016 si rakovina prostaty vyžádá v této zemi život 26 120 mužů.1 U mužů s rakovinou prostaty rezistentní na kastraci (CRPC) ), medián přežití se pohybuje od devíti do 34 měsíců, v závislosti na mnoha faktorech, mimo jiné na přítomnosti metastáz, umístění a objemu metastáz, přítomnosti komorbidit, stupni potvrzené a vyslýchané symptomatologie atd. .2
Vzhledem k tomu, že u pokročilého karcinomu prostaty mohou být metastázy široce šířeny, 3 postihuje toto onemocnění převážně kostní kompartment. Rakovina prostaty má ve skutečnosti afinitu k metastázování do kosti, což poskytuje matrici bohatou na faktory, které stimulují růst nádorových buněk a podporuje začarovaný cyklus metastáz a kostní patologie.4 V raných stádiích pokročilého karcinomu prostaty se maligní buňky oddělily z primárního nádoru migrují lokálně, napadají krev nebo lymfatické cévy a mohou se rozptýlit po celém těle. 4-6 Jakmile jsou v krevním řečišti, mají metastatické buňky (tj. „semena“) snížené přežití mimo primární nádor (tj. „vlasti“) kvůli obraně imunitního systému, a proto vyžadují vhodnou „půdu“ pro implantaci.5 „Semena“ tedy mohou přednostně migrovat do kostí (tj. „hostitelská země“, jak je znázorněno na obrázku 1) 0,4-6
U přibližně 90% mužů s pokročilým karcinomem prostaty se rozvinou kostní metastázy, u 8 a přibližně 50% mužů, kteří konvertují ze stavu citlivého na androgen k nemetastatickému (M0) CRPC, se do dvou let rozvinou kostní metastázy.9 Metastázypřednostně vznikají v kostech páteře, pánve a žeber, kde je červená kostní dřeň nejhojnější, 5,6 stejně jako v lebce a dlouhých kostech končetin.5,6,8
Variabilní migrační cesty kostí Metastázy
Většina mužů s klinicky lokalizovaným karcinomem prostaty, u kterých se rozvinou kostní metastázy, tak učiní mnoho let po odstranění primárního nádoru, což naznačuje prodlevu mezi počáteční intervenční terapií a počáteční indikací biochemické recidivy / relapsu PSA, tedy Předpokládá se mikrometastázy.3 Předpokládá se, že buňky metastatického karcinomu prostaty zůstávají v kostní dřeni spící několik let, než se transformují do proliferativního fenotypu, který řídí metastatickou progresi. metastatický potenciál, k rozvoji kastrační rezistence.10 Výsledky genomických studií podporují teorii progrese z klidu do klidu iferace, kdy nádorové buňky sdílející společné dědictví putují z jednoho místa do druhého při zachování jejich genetického otisku.10 V těchto studiích bylo prokázáno, že monoklonální a polyklonální metastatické nádorové buňky preferenčně a často migrují mezi vzdálenými místy spíše než jako samostatné vlny od primární nádor (obrázek 2) .10 Tato pozorování podporují hypotézu „semen a půdy“, která tvrdí, že metastatický potenciál není vždy proměnnou pouze primárního nádoru, ale může být získán jako opožděná událost nebo se může objevit ve vzdálených místech metastáz. 0,10
Kostní metastázy jsou spojeny s vyšší úmrtností
Kostní metastatické onemocnění naznačuje špatnou prognózu u mužů s rakovinou prostaty a koreluje s významnou úmrtností. V dánské kohortní studii u 23 087 pacientů s rakovinou prostaty z 22 404 mužů bez kostních metastáz při diagnóze bylo 56% naživu po pěti letech (95% interval spolehlivosti: 54,9-56,7), ve srovnání s 3% z 2578 mužů, kteří byly diagnostikovány kostní metastázy (95% CI: 2,2–3,4) .11 Místo metastáz může mít závažné prognostické důsledky. V analýze 3 857 mužů z databáze SEER, u nichž se v letech 1991 až 2009 vyskytl metastatický karcinom prostaty, byl postup od kosti do více metastatických míst spojen se zvyšující se úmrtností (obrázek 3) .12 V této analýze bylo po úpravě místo metastáz. pro zmatky se ukázal jako nezávislý prognostický faktor.12 Je pozoruhodné, že pacienti, kteří měli samotné kostní metastázy, měli 1,5krát vyšší pravděpodobnost úmrtí ve srovnání s muži pouze s postižením lymfatických uzlin (P = 0,02) .12 Navíc muži s kostí plus viscerálními metastázy měly 1,3krát vyšší pravděpodobnost úmrtí oproti mužům, kteří měli pouze kostní metastázy.12 (Viz obrázek 3)
Dopad kostních metastáz na kvalitu života
Kromě úmrtí mohou kostní metastázy také významně ovlivnit kvalitu život v důsledku jejich souvisejících účinků.Zatímco únava je nejvíce stresujícím příznakem citovaným muži s mCRPC, 14 pacientů s kostními metastázami může také pociťovat bolest i životní styl omezující aktivitu, nepohodlí, 15,16 slabosti končetin, 15 neurologické poruchy, 17 dušnost, 15 zhoršená pohyblivost, 15 ztráta funkce močového měchýře a střev, 15 mírná ztráta smyslového vnímání nebo necitlivost, 15 ztráta chuti k jídlu, 18 poruchy spánku.16 Je pozoruhodné, že americký průzkum z roku 2015 zadaný společností Bayer HealthCare naznačuje, že téměř sedm z 10 (68%) mužů s pokročilým karcinomem prostaty ignorovat nebo nedostatečně hlásit své příznaky svým poskytovatelům zdravotní péče.19 Mezi nejčastěji hlášené příznaky účastníky průzkumu patřilo: 19

• • Únava: 85%
• • Bolesti nebo bolesti celého těla: 55%
• • Necitlivost nebo slabost: 55%
• • Potíže se spánkem v důsledku bolesti: 42%
• • Obtíž provádění běžných činností: 40%
• • Úzkost nebo strach v důsledku bolesti: 40%
• • Zvracení: 25% 18
• • Ztráta chuti k jídlu18

Vzhledem k četnosti – a rutinnímu podhodnocování – příznaků se zdravotničtí pracovníci musí zaměřit na diskusi o příznacích se svými pacienty a jejich pečovateli (obvykle manželem nebo jinou rodinou) a být proaktivnější. člen) s rakovinou prostaty.
Ekonomická zátěž kostních metastáz
Kostní metastatické onemocnění také nese významnou ekonomickou zátěž pro systém zdravotní péče v USA, zvláště když se u pacientů vyskytnou kostní příhody (SRE). Model čerpaný z databáze SEER odhadl náklady na celoživotní zdravotní péči na 140 501 USD (95% CI: 140 252 USD – 140 780 USD) na osobu u mužů ve věku ≥ 65 let, kterým byla diagnostikována rakovina prostaty v letech 1991 až 2002. V uzavřené případové kontrolní studii nákladů na využití zdravotní péče u 1131 starších pacientů s metastatickým (M1) karcinomem prostaty ve stadiu IV a SRE utrpěli ti, kteří podstoupili kompresi míchy se současným chirurgickým zákrokem, průměrné náklady 82 868 USD (95% CI: 67 472 USD – 98 264 USD). Dalšími nejdražšími skupinami SRE byli ti, kteří podstoupili pouze chirurgický zákrok na kostech (37 496 USD; 95% CI: 29 684– 45 308 USD), patologická zlomenina se současnou operací (34 169 USD; 95% CI: 25 837– 42 501 USD), pouze komprese míchy (25 793 USD; 95 % CI: 20 933 – 30 653 USD) a pouze patologická zlomenina (14 649 USD; 95% CI: 6 537 – 22 761 USD).
Je dřívější detekce kostního metastatického onemocnění hodnotná?
Významné prognostické a ekonomické důsledky kostních metastáz u rakoviny prostaty přiměly vědce zkoumat, zda má dřívější detekce kostního metastatického onemocnění význam. U mužů s onemocněním rezistentním na kastráty ve stadiu M0 (tj. Rakovina prostaty, která se nerozšířila za blízké lymfatické uzliny), skupina Radiografické hodnocení rakoviny prostaty pro detekci pokročilého opakování (RADAR) doporučuje první zobrazovací vyšetření, když je prostatický specifický antigen Hladina PSA) je alespoň 2 ng / ml. Pokud je předchozí sken negativní, skupina RADAR doporučuje druhý sken, když se PSA rovná 5 ng / ml, a poté opakovat skenování při každém zdvojnásobení úrovně PSA, na základě testování PSA každé tři měsíce. Skupina v praxi varuje před nadměrným zobrazováním, a proto nedoporučuje skenovat nově diagnostikované pacienty s nízkým rizikem a většinu pacientů se středním rizikem. Pokud jde o nákladovou efektivnost, skupina RADAR doporučuje konvenční kostní scintigrafii s použitím technecia 99 (99mTc) a počítačové tomografie (CT) břicha / pánve / hrudníku (CT) jako zobrazovacích metod pro počáteční testování.22 K dispozici jsou další nové zobrazovací způsoby (tabulka 1), a skupina RADAR navrhuje použití prosté radiografie, magnetické rezonance (MRI) a 18F-fluoridu sodného (NaF) s pozitronovou emisní tomografií (PET) nebo CT (zejména pro detekci kostních metastáz); tyto testy by měly být prováděny podle uvážení lékaře, pokud je to nutné, protože mohou být potřebné k objasnění nejednoznačných lézí.22,23 (viz tabulka 1)

Jak je uvedeno v tabulce 1, PET / CT skeny pomocí stopovacích látek, jako je 18F- NaF, nabízejí citlivost a specificitu, které jsou lepší než kostní scintigrafie a jsou často začleněny do pokynů.22
Použití ALP a PSA k predikci rizika kostních metastáz
Kostní alkalická fosfatáza (ALP), pokud se používá v kombinaci s PSA může být účinným nezávislým markerem pro predikci rizika rozvoje kostních metastáz, jak uvádí studie 203 mužů s asymptomatickým, dosud neléčeným karcinomem prostaty (tabulka 2). V multivariačních analýzách z této studie vykazovala kombinace zvýšené ALP a PSA (u nichž byli pacienti se zvýšenou hladinou PSA NEBO se zvýšenou hodnotou ALP kategorizováni jako pozitivní) nejlepší screeningovou hodnotu pro detekci kostních metastáz s citlivostí 98,2% a specificitou 48,6% 0,26 ALP a PSA spolu s doporučeními skupiny RADAR lze tedy použít k detekci nástupu kostních metastáz u asymptomatických jedinců.22,26 (viz tabulka 2)
Monitorujte klíčové parametry související s kostmi jako prognostické faktory pro celkové přežití
Několik parametrů souvisejících s kostmi, včetně těch, které jsou uvedeny v tabulce 3, bylo validováno jako jednotlivé prognostické proměnné pro celkové přežití v pacienti s mCRPC.27 V analýze prognostické hodnoty více parametrů specifických pro kosti u 1 901 pacientů zařazených do mezinárodní multicentrické randomizované dvojitě zaslepené studie fáze 3 byly s delší dobou přežití významně spojeny následující faktory.27 (viz Tabulka 3)
Změna terapeutického přístupu v průběhu nemoci
Přítomnost nebo nepřítomnost metastáz je jedním z nejdůležitějších faktorů ovlivňujících klinický přístup k léčbě rakoviny prostaty.22 Místo / objem metastatického karcinomu prostaty se může časem vyvíjet. pro jednotlivé pacienty proces, který má důležité klinické důsledky.22 Když se rakovina rozšíří na kost, měl by lékař přehodnotit terapeutický přístup jako ten, který se posune z tre léčba nejen primárního karcinomu prostaty, ale také k léčbě kostních metastáz, protože klinické terapeutické intervence v kostních metastatických onemocněních mohou ovlivnit výsledky.3,10 Podobně, když se rakovina šíří z kosti do vnitřností, měl by se klinický přístup zaměřit na léčbu vnitřních metastázy také.28
Shrnutí
Při navrhování léčebného plánu pro rakovinu prostaty by měl lékař vzít v úvahu důsledky toho, jak se může v průběhu času vyvíjet místo, místo a nádorové břemeno.10,22 Pokročilý karcinom prostaty je zejména u mužů s pokročilým karcinomem prostaty se vyvinou kostní metastázy, jejichž přítomnost naznačuje špatnou prognózu, je také spojena se zvýšenou úmrtností a morbiditou.8,12 Muži s kostními metastázami obvykle se setkávají s rozmanitými a rozmanitými příznaky, které mohou negativně ovlivnit kvalitu života. 13-18

Včasné odhalení kostních metastáz může proto informovat klinické rozhodování a mohou být vyslýcháni hodnocením laboratorních, klinických a posouzení příznaků pacienta a ošetřovatele. Skupina RADAR doporučuje specifické strategie umožňující včasnou identifikaci metastáz u pacientů s rakovinou prostaty.22 ALP plus PSA může být navíc účinným markerem pro předpovídání rizika kostních metastáz.26 Nakonec je rakovina prostaty spojena se zvýšenou úmrtností jako onemocnění migruje z lokalizovaného do více metastatických míst, 12 je důležité, aby lékaři přizpůsobili svůj klinický přístup s postupem onemocnění.22 Autor: Neal Shore, MD, FACS

1. Siegel, R.L., K.D. Miller a A. Jemal, Cancer statistics, 2016. CA: a cancer journal for clinicians, 2016. 66 (1): str. 7-30.
2. Kirby, M., C. Hirst a E.D. Crawford, Charakterizace kastrační rezistentní populace s rakovinou prostaty: systematický přehled. Mezinárodní žurnál klinické praxe, 2011. 65 (11): str. 1180-92.
3. van der Toom, E.E., J.E.Verdone a K.J. Pienta, Diseminované nádorové buňky a klidu v metastázách rakoviny prostaty. Aktuální názor v biotechnologii, 2016. 40: str. 9–15.
4. Yin, J.J., C.B. Pollock a K. Kelly, Mechanismy metastázování rakoviny do kosti. Cell research, 2005. 15 (1): str. 57–62.
5. Bagi, C.M., Skeletální důsledky rakoviny prostaty. Journal of musculoskeletal & neuronální interakce, 2003. 3 (2): str. 112-7.
6. Kingsley, L.A. a kol., Molekulární biologie kostních metastáz. Molecular cancer therapeutics, 2007. 6 (10): str. 2609-17.
7.. Pienta, K.J., et al., The rakovinová diaspora: Metastáza nad hypotézu semen a půdy. Klinický výzkum rakoviny: oficiální časopis Americké asociace pro výzkum rakoviny, 2013. 19 (21): str. 5849-55.
8.. Bubendorf, L. a kol., Metastatické vzorce rakoviny prostaty: pitevní studie u 1589 pacientů. Lidská patologie, 2000. 31 (5): str. 578-83.
9.. Smith, M.R. a kol., Charakteristiky nemoci a hostitele jako prediktory času do první kostní metastázy a smrti u mužů s progresivní nemastastatickou rakovinou prostaty rezistentní na kastraci. Cancer, 2011. 117 (10): str. 2077-85.
10.. Gundem, G. a kol., Evoluční historie smrtelného metastatického karcinomu prostaty. Nature, 2015. 520 (7547): str. 353-7.
11.. Norgaard, M. a kol., Události související s kostrou, kostní metastázy a přežití rakoviny prostaty: populační kohortní studie v Dánsku (1999 až 2007). The Journal of urology, 2010. 184 (1): str. 162-7.
12. Gandaglia, G. a kol., Dopad místa metastáz na přežití u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty. Evropská urologie, 2015. 68 (2): str. 325-34.

13.. Resnick, M.J. a D.F. Penson, Kvalita života s pokročilým metastatickým karcinomem prostaty. Urologické kliniky Severní Ameriky, 2012. 39 (4): str. 505-15.
14.. Colloca, G. a kol., Incidence a korelace únavy u metastatické kastrace rezistentní rakoviny prostaty: Systematický přehled. Klinická urogenitální rakovina, 2016. 14 (1): str. 5-11.
15.Farrell, C., Kostní metastázy: hodnocení, léčba a možnosti léčby. British journal of Nursing, 2013. 22 (10): str. S4, S6, S8-11.
16.. Autio, K.A., et al., Prevalence bolesti a užívání analgetik u mužů s metastatickým karcinomem prostaty pomocí pacientem uváděného výsledku. Journal of oncology practice / American Society of Clinical Oncology, 2013. 9 (5): str. 223-9.
17.. Selvaggi, G. a G.V. Scagliotti, Management kostních metastáz u rakoviny: přehled. Kritické přehledy v onkologii / hematologii, 2005. 56 (3): str. 365-78.
18. Hamilton, W. a kol., Klinické rysy metastatického karcinomu v primární péči: studie případové kontroly využívající lékařské záznamy. Britský deník všeobecného lékařství: deník Royal College of General Practitioners, 2015. 65 (637): str. e516-22.
19.. Průzkum příznaků rakoviny prostaty MenWhoSpeakUp – výsledky v USA. 2015 27. května 2016]; Dostupné z: https://www.menwhospeakup.com/prostate-cancer-survey/.
20. Stokes, M.E. a kol., Celoživotní ekonomické zatížení rakovinou prostaty. Výzkum zdravotnických služeb BMC, 2011. 11: str. 349.
21. Jayasekera, J. a kol., Ekonomická zátěž u kosterních příhod u starších mužů s metastatickým karcinomem prostaty. PharmacoEconomics, 2014. 32 (2): str. 173-91.
22.. Crawford, E.D. a kol., Výzvy a doporučení pro včasnou identifikaci metastatického onemocnění u rakoviny prostaty. Urology, 2014. 83 (3): str. 664-9.
23.. Koo, P. J. a E. David Crawford, (1) (8) F-NaF PET / CT a (1) (1) C-cholin PET / CT pro počáteční detekci metastatického onemocnění u rakoviny prostaty: přehled a potenciální využití. Oncology, 2014. 28 (12): str. 1057-62, 1064-5.
24.. O „Sullivan, GJ, FL Carty a CG Cronin, Imaging of bone metastasis: An update. World journal of radiology, 2015. 7 (8): p. 202-11.
25. Mhawech-Fauceglia, P. , et al., Exprese proteinu specifického membránového antigenu prostaty (PSMA) v normálních a neoplastických tkáních a jeho senzitivita a specificita u adenokarcinomu prostaty: imunohistochemická studie využívající techniku mikročipu vícečetné nádorové tkáně. 472-83.
26. Moslehi, M., et al., Prediktory kostních metastáz ve fázi před léčbou asymptomatických pacientů dosud neléčených s rakovinou prostaty. Revista espanola de medicina nukleární e imagen molekulární, 2013. 32 ( 5): s. 286-9.
27. Fizazi, K., et al., Parametry související s kostmi jsou hlavními prognostickými faktory pro celkové přežití u mužů s kostními metastázami z rakoviny prostaty rezistentní na kastraci. Evropská urologie, 2015. 68 (1): str. 42–50.
28. Halabi, S. a kol., Metaanalýza hodnotící dopad místa metastázy na celkové přežití i n Muži s rakovinou prostaty rezistentní na kastraci. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2016. 34 (14): str. 1652-9.