Die bevorzugte Anfangstherapie bei chronischer Anämie Nierenerkrankung (CKD) ist die Verwendung von Erythropoese-stimulierenden Mitteln (ESAs). Zu den in den USA verfügbaren ESAs gehören Epoetin alfa und Darbepoetin alfa (Aranesp).

Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) rät Ärzten, den Beginn einer ESA-Behandlung für Patienten mit CNI in Betracht zu ziehen wenn der Hämoglobinspiegel weniger als 10 g / dl beträgt, aber nicht definiert, wie weit unter 10 g / dl ein geeigneter Schwellenwert für den Beginn der ESA-Behandlung bei einem einzelnen Patienten wäre. Richtlinien für Nierenerkrankungen: Verbesserung der globalen Ergebnisse (KDOGI) schlagen vor, die Entscheidung, ob eine ESA-Therapie bei nicht dialyseabhängigen CNI-Patienten mit einer Hämoglobinkonzentration < 10,0 g / dl eingeleitet werden soll, auf Folgendes zu stützen :

• Abfallrate der Hämoglobinkonzentration
• Vorheriges Ansprechen auf die Eisentherapie
• Risiko einer Transfusion
• Risiken im Zusammenhang mit der ESA-Therapie
• Vorhandensein von Symptomen, die auf Anämie zurückzuführen sind

Um das Ansprechen auf die ESA-Behandlung zu bewerten, empfehlen die KDIGO-Richtlinien, das Hämoglobin während der Initiationsphase mindestens monatlich zu messen. Während der Erhaltungsphase wird eine Messung mindestens alle 3 Monate bei Patienten mit nicht dialyseabhängigen CKD-Patienten und mindestens monatlich bei CKD 5D-Patienten empfohlen.

Bei Patienten mit CNI, die eine ESA-Behandlung erhalten, kann eine Normalisierung des Hämoglobinspiegels die kardiovaskulären Ergebnisse verschlechtern. Das optimale Niveau der Hämoglobinkorrektur mit ESA-Therapie bei Patienten mit CNI-Anämie wurde in zwei 2006 veröffentlichten wegweisenden Studien untersucht: der Studie zur Reduzierung des kardiovaskulären Risikos durch frühzeitige Anämiebehandlung mit Epoetin Beta (CREATE) und der Korrektur von Hämoglobin und Ergebnissen bei Niereninsuffizienz (CHOR) Studie. Beide lieferten Beweise gegen eine vollständige Korrektur der Hämoglobinkonzentration (dh auf mindestens 13 g / dl).

Als Ergebnis der CREATE- und CHOIR-Studien im März 2007 Die FDA fügte der Kennzeichnung von Epoetin alfa und Darbepoetin alfa eine Black-Box-Warnung hinzu, um zu betonen, dass die Verwendung dieser ESAs das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse und des Todes erhöhen kann, wenn sie dosiert werden, um ein Zielhämoglobin von mehr als 12 g / dl zu erreichen. Im November 2007 erklärte die FDA, dass „ESAs verwendet werden sollten, um einen Hämoglobinspiegel zwischen 10 g / dl und 12 g / dl aufrechtzuerhalten. Die Aufrechterhaltung eines höheren Hämoglobinspiegels bei Patienten mit chronischem Nierenversagen erhöht das Risiko für den Tod und für schwerwiegende kardiovaskuläre Reaktionen wie z als Schlaganfall, Herzinfarkt oder Herzinsuffizienz. “

Im Jahr 2011 gab die FDA das Konzept eines Zielbereichs für den Hämoglobinspiegel in der ESA-Behandlung auf. Stattdessen empfahl die FDA, die niedrigste ESA-Dosis zu verwenden, die ausreicht, um den Bedarf an Transfusionen roter Blutkörperchen für jeden Patienten zu verringern, und die Dosis entsprechend anzupassen.

Die KDIGO-Richtlinien von 2012 empfehlen, dass der Hämoglobinspiegel bei erwachsenen Patienten mit CNI im Allgemeinen nicht über 11,5 g / dl gehalten werden sollte. Einige Patienten können bei Hämoglobinkonzentrationen über 11,5 g / dl (115 g / l) eine Verbesserung der Lebensqualität aufweisen und sind bereit, die Risiken zu akzeptieren. Hämoglobin sollte jedoch 13 g / dl nicht überschreiten. Diese Ziele sind mit einer geringeren Mortalität und weniger häufigen Krankenhausaufenthalten verbunden.

Bei pädiatrischen CNI-Patienten, die eine ESA-Therapie erhalten, schlagen die KDIGO-Richtlinien eine Hämoglobinkonzentration im Bereich von 11,0 bis 12,0 g vor / dL. Der Kommentar der National Kidney Foundation – Qualitätsinitiative für Nierenerkrankungen (NKF-KDOQI) zu den Richtlinien empfiehlt jedoch einen Bereich von 11 bis 13 g / dl, um die Notwendigkeit mehrfacher Dosisanpassungen zu vermeiden.

Eine Post-hoc-Analyse der CHOIR-Studie zeigte, dass ein Ziel mit hohem Hämoglobinspiegel mit einem höheren Risiko für ein Fortschreiten der CNI verbunden sein kann, das offensichtlich durch gleichzeitiges Rauchen verstärkt wird. Die Studie zur Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse mit Aranesp®-Therapie (TREAT) führte zu zwei Berichten, in denen Bedenken hinsichtlich der Verwendung zielgerichteter Strategien zur Behandlung der Anämie bei chronischen Nierenerkrankungen geäußert wurden. Der erste Bericht, der bei Patienten mit Typ-2-Diabetes melitus, CNI und mittelschwerer Anämie durchgeführt wurde, zeigte ein erhöhtes Schlaganfallrisiko und keine Verringerung des Todesrisikos oder eines kardiovaskulären oder renalen Ereignisses mit Darbepoetin alfa.

In dem zweiten Bericht wurde festgestellt, dass das nachfolgende Risiko für Tod oder kardiovaskuläre Ereignisse zunahm, wenn die Dosen von Darbepoetin alfa erhöht wurden, um die Hämoglobinspiegel bei Patienten mit einer schlechten anfänglichen hämatopoetischen Reaktion zu erreichen. (Siehe Herz-Kreislauf-Erkrankungen unter Komplikationen bei Anämie bei chronischen Erkrankungen und CNI.)

Eine 2016 veröffentlichte systematische Überprüfung und Metaanalyse ergab, dass die ESA-Behandlung von Anämie zur Erzielung höherer Hämoglobin-Ziele keine wesentlichen Unterschiede in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität in Patienten mit CNI.

Die prospektive randomisierte kontrollierte offene NEPHRODIAB2-Studie zum Vergleich der Wirkung von zwei Hämoglobinspiegeln, die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und CNI im Stadium 3-4 durchgeführt wurde, ergab diese Erhöhung Hämoglobin im normalen Bereich (13-14 g / dl) unter ESA-Behandlung war sicher, verlangsamte jedoch nicht signifikant den Rückgang der Nierenfunktion und erhöhte die Behandlungskosten.

Methoxypolyethylenglykol-Epoetin Beta (Mircera) ist ein pegyliertes Epoetin (PEG-EPO) Beta der dritten Generation unter der neuen Kategorie eines kontinuierlichen Erythropoietin-Rezeptor-Aktivators (CERA). das wurde von der FDA im Jahr 2007 für die Behandlung von Anämie von CNI genehmigt. In Phase-3-Studien wurde alle 2 oder 4 Wochen Methoxypolyethylenglykol-Epoetin beta verabreicht, wobei beide Therapien die Hämoglobin-Ziele erreichten. Zu den Nachteilen dieses Mittels zählen Bedenken hinsichtlich der Möglichkeit einer reinen Aplasie der roten Blutkörperchen (PRCA). Darüber hinaus bestätigte die FDA 2009 eine einstweilige Verfügung von 2008 gegen die Vermarktung von Methoxypolyethylenglykol-Epoetin Beta durch Roche aufgrund der Verletzung mehrerer Amgen-Patente.

In der MIRcerA-Klinik Der Nachweis des Nierenüberlebens bei CKD-Patienten mit Anämie (MIRACLE-CKD), einer multizentrischen prospektiven Beobachtungsstudie bei 2851 nicht dialyseabhängigen japanischen Patienten, die mit einer CERA behandelt wurden, war bei Patienten, die eine Hämoglobinkonzentration von ≥ 11 g erreichten, überlegen / dL bis Woche 12 der Therapie. Die Nierenüberlebensrate bei Patienten in der Gruppe ≥ 11 g / dl betrug 51,47% und war damit signifikant höher als die Rate 37,57% in der Gruppe < 11 g / dl (P < 0,0001).

Peginesatid (Hämatid) ist ein pegyliertes, peptidisches ESA (auch Erythropoietin-Mimetikum genannt), das an den Erythropoietinrezeptor bindet und dadurch intrazelluläre Signalwege aktiviert. Dieses Mittel wurde im März 2012 in den USA zur Behandlung der Anämie bei CNI zugelassen, jedoch im Februar 2013 nach Berichten über schwere Überempfindlichkeit, einschließlich Todesfälle, nach dem Inverkehrbringen abgesetzt.

Bei Empfängern von Nierentransplantaten ergab die Korrektur der Anämie und das Fortschreiten des Nierenversagens bei transplantierten Patienten, dass die Korrektur der Hämoglobinwerte auf 13 g / dl oder höher das Fortschreiten der chronischen Allotransplantat-Nephropathie verringert . Es wurde kein Anstieg der kardiovaskulären Ereignisse festgestellt.

Auf die Studien zur Verwendung von ESA bei CKD-Anämie und die FDA-Maßnahmen folgte eine Änderung der klinischen Praxis. Zwischen 2006 und 2015 wurde die Wahrscheinlichkeit, dass CNI-Patienten in den USA mit ESAs behandelt wurden, immer geringer und sie erhielten häufiger eine intravenöse Eisensupplementierung und Bluttransfusionen.

Nebenwirkungen von ESAs

Eine Langzeitbehandlung mit ESAs wurde mit einem erhöhten systemischen Blutdruck und dem Auftreten von Anfällen in Verbindung gebracht. Es wurde dokumentiert, dass Hypertonie eine häufige Nebenwirkung der intravenösen Anwendung von ESAs ist. Aus diesem Grund sollte der Blutdruck bei Patienten, denen solche Mittel verabreicht werden, immer engmaschig überwacht werden. Es wird angenommen, dass der postulierte Mechanismus ein Ungleichgewicht zwischen Endothelin und Proendothelin ist, das zu einer Überreaktion auf die Auswirkungen von Noradrenalin (Vasokonstriktion) und einer Hyporesponsivität auf die Auswirkungen von Stickoxid (Vasodilatation) führt.

Berichte über die Neutralisierung von „Anti-Epoetin-Antikörpern“ wurden mit dem ungewöhnlichen Auftreten von PRCA in europäischen Kohorten in Verbindung gebracht. Dieser Befund wurde jedoch auf den Unterschied in der Immunogenität der zwischen den USA und Europa vermarkteten ESAs zurückgeführt.

ESA-Beständigkeit

Die Arbeitsdefinition der ESA-Beständigkeit ist die Anforderung von mehr als 150 Einheiten / kg ESA mindestens dreimal pro Woche oder die plötzliche Feuerfestigkeit gegenüber einem früheren Stall Erhaltungsdosis, so dass die Hämoglobinspiegel unter die Zielwerte fallen.

Die häufigste Ursache für ESA-Resistenz ist Eisenmangel. Daher ist es unbedingt erforderlich, dass die Eisenspeicher während der ESA-Behandlung ausreichend sind. Die zweithäufigste Ursache für ESA-Resistenz ist eine chronische Infektion / ein entzündlicher Zustand, und diese Resistenz wird entzündlichen Zytokinen (z. B. IL-1) zugeschrieben.

Andere weniger häufige Ursachen Zu den ESA-Resistenzen zählen Hyperparathyreoidismus (der Mechanismus scheint mit Knochenmarkfibrose in Zusammenhang zu stehen) sowie schwere Unterernährung.

Rolle von Eisen

Wie bereits erwähnt oben ist Eisenmangel die häufigste identifizierbare Ursache für ESA-Resistenz. Die 2 wichtigsten Tests zur Beurteilung des Eisenmangels sind Transferrinsättigung (TSAT) und Serumferritin.

Die Bedeutung dieser Tests liegt in der Tatsache, dass die Diagnose einer Eisenmangelanämie nicht wirklich einfach ist, da die möglichen Ursachen sowohl unzureichende Eisenspeicher (absoluter Eisenmangel) als auch unzureichende Freisetzung von gespeichertem Eisen durch das retikuloendotheliale Gewebe, so dass zu wenig Eisen für die Erythropoese zur Verfügung steht (funktioneller Eisenmangel).

Eine CKD-Anämie besteht hauptsächlich aus einem funktionellen Eisenmangel. Traditionell ist dies durch einen TSAT von weniger als 20% und einen Ferritinspiegel von weniger als 100 ng / ml gekennzeichnet; Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass diese Grenzwerte möglicherweise nicht empfindlich sind, um einen Eisenmangel festzustellen. In einer Studie von Stancu et al. Bei 100 Patienten mit CNI (Stadien 3–5) identifizierten diese Indizes 17% der Patienten als Eisenmangel, aber die Eisenfärbung im Knochenmark zeigte, dass 48% Eisenmangel aufwiesen. Folglich sollte eine Eisentherapie bei Patienten mit CNI in Betracht gezogen werden, deren TSAT ≤ 30% beträgt, da die Eisentherapie die Hämoglobinkonzentration erhöhen oder eine Verringerung der ESA-Dosis ermöglichen kann.

Ärzte müssen sich auch darüber im Klaren sein, dass Ferritin, obwohl ein niedriger Ferritinspiegel eine hohe Spezifität für absoluten Eisenmangel aufweist, ein Akutphasenreaktant ist, der bei chronischen Infektionszuständen oder erhöht sein kann Entzündung. Daher bedeutet ein erhöhtes Ferritin nicht notwendigerweise eine angemessene oder Überladung des Eisenspeichers. Die KDIGO-Richtlinien empfehlen einen Versuch zur Eisenrepletion, wenn das Serumferritin bei CKD-Patienten mit einem TSAT ≤ 30% ≤ 500 ng / ml beträgt. Aktuelle Richtlinien raten von der Verwendung von Eisenprodukten ab, wenn Ferritin 500 ng / ml oder mehr beträgt.

Derzeit werden verschiedene neue potenzielle Marker für den Eisenstatus entwickelt und Experimente durchgeführt alle Komponenten zu identifizieren, die an der Mobilisierung von Eisen im gesamten Körper beteiligt sein können. Einer dieser Marker ist ein endogenes antimikrobielles Peptid, Hepcidin. Die mögliche zentrale Rolle von Hepcidin bei der Pathogenese der Anämie chronischer Krankheiten war Gegenstand zahlreicher Veröffentlichungen.

Es gibt einige neuere Wirkstoffe, die bei der Behandlung von Anämie bei chronischen Krankheiten oder CNI vielversprechend sind. Einige davon wurden von der FDA zugelassen, andere befinden sich in klinischen Studien.

Im Januar 2015 genehmigte die FDA Eisenpyrophosphat (Triferic), eine lösliche Eisenersatztherapie. welches der Hämodialysatlösung zugesetzt wird. Die Zulassung basierte auf der PRIME-Studie, die zeigte, dass lösliches Eisenpyrophosphat ESA-sparsam ist. Die Patienten (n = 103) wurden randomisiert und erhielten Eisenpyrophosphat in Dialysat oder Standarddialysat. Die Forscher fanden heraus, dass Eisenpyrophosphat in der Lage war, Hämoglobin aufrechtzuerhalten und Ferritin nicht zu erhöhen, während der Einsatz von ESAs im Vergleich zu normalem Dialysat um 37,1% reduziert wurde.

Triferic ist ein Dialysat, das zur Verabreichung mit flüssigem Bicarbonat entwickelt wurde. Triferic AVNU (Eisenpyrophosphatcitrat) ist für die direkte intravenöse (IV) Infusion ausgelegt. Im März 2020 genehmigte die FDA diese IV-Formulierung für den Eisenersatz, um das Hämoglobin bei Erwachsenen mit hämodialyseabhängiger CNI (HDD-CKD) aufrechtzuerhalten.

Wirksamkeit von Eisenpyrophosphat bei Patienten mit HDD -CKD wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten klinischen Einzelblindstudien (CRUISE 1 und 2) etabliert. In beiden Studien wurde die Hämoglobinkonzentration in der FPC-Gruppe vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung beibehalten, in der Placebogruppe jedoch um 0,4 g / dl verringert. Die Placebo-Behandlung führte zu einer signifikant größeren mittleren Abnahme des Retikulozyten-Hämoglobingehalts (0,9 pg gegenüber -0,4 pg) und des Serumferritins (-133,1 µg / l gegenüber -69,7 µg / l) gegenüber dem Ausgangswert als die FPC-Behandlung.

Für CNI-Patienten, die eine Eisenergänzung benötigen, wird IV-Eisen im Allgemeinen empfohlen, da IV-Eisen durchweg höhere TSAT- und Ferritinwerte als orales Eisen erzielt. Beispiele für IV-Eisenersatztherapien umfassen Folgendes:

• Eisen-Dextran-Komplex (Dexferrum, INFeD)
• Eisensaccharose (Venofer)
• Eisencarboxymaltose (Injectafer)
• Eisengluconat (Ferrlecit)
• Ferumoxytol (Feraheme)

Neue Alternativen zu ESAs

Eine Alternative zur Verabreichung exogener ESAs ist die Verwendung von Wirkstoffen, die die endogene Erythropoietinproduktion in Nieren- und Nicht-Nierengeweben stimulieren. Eine Klasse von in der Entwicklung befindlichen Prüfmitteln stabilisiert den durch Hypoxie induzierbaren Faktor (HIF) durch Hemmung von Prolylhydroxylase (PH) -Enzymen. HIF ist ein Schlüsselregulator der erythropoetischen Genexpression, der Eisenabsorption, des Energiestoffwechsels, des pH-Werts und der Angiogenese. Wie der Name schon sagt, wird HIF durch Hypoxie induziert.

HIF-PH-Inhibitoren verbessern die Eisenmobilisierung im Knochenmark und induzieren erheblich niedrigere, aber konsistentere Erythropoietinspiegel im Blut als ESAs.Sie fördern auch die Erythroferronproduktion durch Erythroblasten, wodurch die Hepcidin-Interferenz verringert wird und eine stärkere Verwendung von Eisen ermöglicht wird. Diese Mittel haben auch den Vorteil, dass sie oral verabreicht werden.

Derzeit werden vier HIF-PH-Inhibitoren entwickelt: Roxadustat, Vadadustat, Daprodustat und Molidustat. Alle sind in Phase-III-Studien eingetreten. Eine Phase-II-Studie ergab, dass Roxadustat bei CNI-Patienten unter Peritonealdialyse gut verträglich und wirksam bei der Aufrechterhaltung der Hämoglobin-Zielwerte war, sowohl bei Patienten, die zuvor mit einer ESA behandelt worden waren, als auch bei Patienten, die zuvor keine ESA-Behandlung erhalten hatten. In einer Phase-2a-Studie erhöhte Vadadustat den Hämoglobinspiegel und verbesserte die Biomarker für die Mobilisierung und Nutzung von Eisen bei Patienten mit Anämie nach CKD im Stadium 3 oder 4. Derzeit laufen Phase-3-Studien mit Vadadustat bei nicht dialyseabhängigen Patienten.

Im Jahr 2019 wurden die Phase-2-DIALOG 1,2 & 4 Versuche mit Molidustat veröffentlicht. DIALOG 1 und 2 zeigten, dass über einen Zeitraum von 16 Wochen der Hämoglobinanstieg bei Patienten, die Molidustat erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Darbepoetin oder Placebo erhielten, zunahm. DIALOG 4 zeigte keine signifikante Verbesserung gegenüber Epoetin, aber die Kohorte war klein und die Hämoglobinspiegel wurden innerhalb der Behandlungsziele gehalten. Weitere Phase-3-Studien mit größeren Kohorten sind geplant.

Orale Eisenprodukte

Orale Eisenprodukte können auch bei der Behandlung von Eisenmangelanämie bei Patienten mit CNI hilfreich sein, die keine Dialyse erhalten. Eisensulfat ist kostengünstig, es sind jedoch auch andere orale Eisenprodukte erhältlich (z. B. Carbonyl-Eisen, Eisen (III) -citrat). Eisen (III) -citrat ist ein orales Phosphatbindemittel zur Kontrolle des Serumphosphorspiegels bei Patienten mit CNI unter Dialyse. Es ist auch von der FDA für Erwachsene mit Eisenmangelanämie zugelassen, die an CNI leiden und nicht dialysiert werden.