3 Die Rolle der Aderhaut bei der Regulierung des Augenwachstums
Die Aderhaut liegt zwischen RPE und Sklera. Bei den meisten Arten kann es histologisch ausgehend von der inneren (Netzhaut-) Seite in fünf Schichten unterteilt werden: Bruch’sche Membran, Choroicapillaris, Haller’sche Schicht, Sattler’sche Schicht und Suprachoroidea, wobei alle außer der ersten Schicht sind weitgehend vaskulär, 21 obwohl das Suprachoroid bei Vögeln große, mit Endothel ausgekleidete Räume (Lücken) enthält, die Lymphgefäßen ähneln.90,91 Die Aderhaut enthält auch eine Vielzahl nicht vaskulär residenter Zellen, einschließlich Melanozyten, Fibroblasten, nicht vaskulärer glatter Muskelzellen, und immunkompetente Zellen, die von kollagenen und elastischen Elementen getragen werden.21 Traditionell wurde die Aderhaut als Hauptfunktion zugewiesen: Zufuhr von Sauerstoff und Nährstoffen zur äußeren Netzhaut, Lichtabsorption (pigmentierte Aderhaut), Thermoregulation und Modulation des Augeninnendrucks Neuere Studien weisen auch auf eine Rolle der Aderhaut bei der Anpassung des Augenfokus hin, einschließlich der Emmetropisierung und damit der Regulierung des Augenwachstums, was die Möglichkeit eines neuen Therapiums eröffnet apeutische Ansätze zur Myopiekontrolle.21 Die Aufklärung der zugrunde liegenden Signalwege und -mechanismen sind wesentliche erste Schritte.
Manchmal als choroidale Akkommodation bezeichnet, wurden Änderungen der Aderhautdicke als Reaktion auf eine auferlegte Defokussierung erstmals bei jungen Küken beschrieben, was auch bei jungen Küken der Fall war zeigen die dramatischsten Veränderungen aller untersuchten Tiere. Diese Veränderungen dienen dazu, die Netzhaut in Richtung der veränderten Fokusebene zu bewegen. Während also die Aderhaut junger Küken zentral etwa 250 & mgr; m dick und peripher 100 & mgr; m dick ist, ähnlich wie bei Säugetieren und Primaten, erhöht die Aderhaut des Kükenauges als Reaktion auf eine wesentliche auferlegte kurzsichtige Defokussierung, z. B. mit + 15 D-Linsen, ihre Dicke signifikant, was zu einer entsprechend großen, kompensatorischen Änderung der Brechung führt.21,42,92–94 Bei auferlegter hyperopischer Defokussierung wird die Aderhaut dünner, anstatt sich zu verdicken, und zieht die Netzhaut nach hinten in Richtung der veränderten Bildebene. In refraktiver Hinsicht sind die Nettoeffekte induzierte Hyperopie bzw. Myopie. Formentzug, der auch Myopie hervorruft, führt ebenfalls zu einer Ausdünnung der Aderhaut, obwohl hier die Anpassung an die Position der Netzhaut keine kompensatorische Rolle spielt. Diese Veränderungen der Aderhautdicke treten sehr schnell auf und sind bei jungen Küken mit der Hochfrequenz-Sonographie in wenigen Minuten nachweisbar.11,34,42,94,95 Ähnliche Aderhautreaktionen wurden bei anderen Tieren, einschließlich Meerschweinchen, Krallenaffen, dokumentiert. Makaken und Menschen in jüngster Zeit, obwohl das Ausmaß der Veränderungen in allen Fällen viel kleiner ist als das bei Küken beobachtete.21,96
Die Mechanismen, die den obigen Veränderungen der Aderhautdicke zugrunde liegen, müssen noch vollständig aufgeklärt werden Es ist möglich, dass den Verdickungs- und Ausdünnungsreaktionen unterschiedliche Mechanismen zugrunde liegen. Bisher wurden verwandte Veränderungen des Blutflusses und der Struktur bei Küken zusammen mit bidirektionalen Veränderungen der Permeabilität des Aderhautgefäßsystems beschrieben, dh sie nahmen während des Formentzugs ab und nahmen während der Erholung von Formentzug-Myopie zu.97–99 Das Protein Es wurde auch berichtet, dass der Gehalt an suprachoroidalen Flüssigkeiten in formentzogenen Augen abnimmt und nach Wiederherstellung des normalen Sehvermögens zunimmt, was mit der anatomischen Lokalisierung der Dickenänderungen an den äußeren Aderhautlücken bei Küken übereinstimmt.21,97 Vermutlich dienen diese Proteine als Osmotische Mittel zur Regulierung des Wassergehalts und damit der Dicke der äußeren Aderhaut, wobei Proteoglykane zu den identifizierten Molekülen gehören, von denen berichtet wird, dass sie in Augen mit positiven Linsen oder in der Erholung (nach Entfernung des Diffusors) erhöht sind.94 Es wurde auch spekuliert, dass nicht-vaskuläre glatte Muskelzellen tragen zu Veränderungen der Aderhautdicke bei, indem sie sich gegebenenfalls zusammenziehen oder entspannen.94 Das Ausmaß, in dem Veränderungen beobachtet werden im choroidalen Blutfluss tragen zu Dickenänderungen über verwandte Änderungen der Gefäßdurchmesser bei, müssen jedoch noch geklärt werden, können jedoch zumindest bei Säugetieren und Primaten, deren Choroiden offenbar keine Lücken aufweisen, von Bedeutung sein. Die Rolle der RPE als Regulierungsbehörde für eines oder mehrere dieser Ereignisse muss ebenfalls noch festgelegt werden. Auf der einfachsten Ebene ist es möglich, dass das RPE durch Regulierung des Ionen- und Flüssigkeitsaustauschs zwischen der Netzhaut und der Aderhaut zur Regulierung der Dicke der Aderhaut beiträgt.16,21 Alternativ können komplexere Signalkaskaden beteiligt sein. Beispielsweise wurden zwei DA-Rezeptoragonisten, Apomorphin und Chinpirol, die durch intravitreale Injektion verabreicht wurden, mit einer vorübergehenden Verdickung der Aderhaut in Verbindung gebracht; beide hemmen auch die durch Linsen induzierte Myopie und beide haben potenziellen Zugang zu Rezeptoren auf dem RPE, obwohl die Wirkorte der Netzhaut plausible Alternativen sind.100 Ebenso wurde retinales Glucagon mit einem veränderten Augenwachstum in Verbindung gebracht, und es wird berichtet, dass die intravitreale Injektion von exogenem Glucagon die durch visuelle Manipulationen induzierten Veränderungen der Aderhautdicke moduliert.101
Von den verfügbaren Tiermodellen für Myopie hat das Küken wurden größtenteils im Hinblick auf Regulationsmechanismen umfassend untersucht, wobei Glucagon und Retinsäure (RA) Gegenstand einer Reihe von Studien waren. Die Bilder für beide sind komplex. Im Fall von Glucagon exprimieren sowohl die Aderhaut als auch die Netzhaut des Kükens Glucagon und seine Rezeptoren. Es wird berichtet, dass die 30- und Aderhaut-Glucagon-Proteinspiegel mit kurzfristigem (bis zu 1 Tag) positivem Linsenverschleiß ansteigen und durch negative Linsen unverändert bleiben.102 Darüber hinaus scheint Insulin, das im Allgemeinen gegen Glucagon wirkt, die Dicke der Aderhaut zu modulieren, offensichtlich durch einen RPE-abhängigen Mechanismus, wie in vitro mit Augenmuschelpräparaten von Küken gezeigt wurde, bei denen durch Zugabe von Insulin die Aderhaut in Gegenwart eines der beiden RPE verdünnt wurde oder RPE-konditioniertes Medium.101,103 Es gibt auch starke Hinweise auf eine Netzhaut- und Aderhaut-RA bei der Regulierung des Augenwachstums.21 In Bezug auf die Aderhaut zeigt RA bidirektionale Veränderungen als Reaktion auf visuelle Manipulationen, die sich verlangsamen (positive Linse und Entfernung von Diffusoren) oder beschleunigen (negative Linse oder Diffusor) Augenwachstum.104 Die choroidale Expression des RA-synthetisierenden Enzyms Retinaldehyddehydrogenase 2 zeigt ebenfalls unterschiedliche Regulierungen weiter mit negativer und positiver Linsenbehandlung sowie Erholung von Formentzug.105.106
Zusätzlich zur Fokussierung als Fokussierungsmechanismus kann die Aderhaut auch eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Sklerawachstums und des Umbaus spielen. Die Modulation der skleralen Proteoglykansynthese scheint eines der Ziele der Aderhaut RA.106,107 zu sein. Darüber hinaus exprimiert und synthetisiert die Aderhaut eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren und Enzymen, einschließlich bFGF, TGF-β, Gewebeplasminogenaktivator (t-PA) und Matrixmetalloproteinasen, die alle mit dem Umbau der Sklera und / oder der Regulierung des Augenwachstums in Verbindung gebracht wurden.22,105,108–111 Beispielsweise wurde während der Entwicklung von Myopie gezeigt, dass das TGF-β-Gen in der Aderhaut bei Küken unterschiedlich exprimiert wird, wenn auch nicht bei Spitzmäusen.105.111 Trotz des Unterschieds zwischen Küken und Spitzmäusen, der in Bezug auf die Expression des choroidalen TGF-β-Gens festgestellt wurde, deuten andere Studien zur Genexpression sowohl bei Spitzmäusen als auch bei Krallenaffen auf eine Beteiligung der Aderhaut an der Regulierung des Augenwachstums hin. Microarray-Genprofile, die auf RPE / Choroid-Präparate von Krallenaffen angewendet wurden, die einer Linsenbehandlung mit entgegengesetzten Vorzeichen unterzogen wurden, zeigten eine veränderte Expression einer Reihe von 204 gescreenten Genen, einschließlich Protein-Tyrosin-Phosphatase-Rezeptor Typ B, TGF-β-induziert und FGF-2.112. In der Spitzmaus wurden ähnliche unterschiedliche Genexpressionsmuster in der Aderhaut mit drei verschiedenen visuellen Manipulationen (negative Linse, Formentzug und kontinuierliche Dunkelheit) beobachtet, was zumindest innerhalb der Aderhaut eine gemeinsame Myopie-induzierende molekulare Signalkaskade impliziert.113,114
Neuere Studien an Küken bieten auch eine interessante Perspektive auf die mögliche Rolle von Mitgliedern der VEGF-Familie bei der Regulierung des Augenwachstums. Sie sind am besten für ihre Rolle bei der Angiogenese bekannt, und VEGF-Antagonisten wie Bevacizumab, ein Antikörper gegen humanen VEGF, werden heute klinisch häufig bei der Behandlung von feuchter altersbedingter Makulopathie eingesetzt. In den letzten Jahren hat sich ihre klinische Anwendung jedoch auf andere Makula-Pathologien ausgeweitet, einschließlich myopischer Makulopathie.115 Die Ergebnisse, dass Mitglieder der VEGF-Familie und ihre Rezeptoren in der Aderhaut von Küken exprimiert werden, und die intravitreale Injektion von Bevacizumab hemmen beide Die Entwicklung einer Myopie des Formentzugs und der Verdickung der Aderhaut während der Erholung von der Myopie des Formentzugs bei Küken impliziert eine grundlegende Rolle für diese Familie bei der Regulierung der Aderhautfunktion.116.117
Weitere Studien zur Rolle der Aderhaut beim Augenwachstum Die Regulation und die zugrunde liegenden Signalwege und -mechanismen können zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze für die Myopiebehandlung durch Modulation der Aderhautfunktionen führen.
Weitere Informationen finden Sie im Kapitel „Sklerale Mechanismen, die dem Augenwachstum und der Myopie zugrunde liegen“ (geschrieben) von Ravi Metlapally und Christine F. Wildsoet).
