• CYP-enzymer
  • In vitro
    • In vitro markörreaktioner
    • In vitro selektiva hämmare
    • In vitro-inducerare
  • Kliniska indexläkemedel
    • Kliniska indexsubstrat
    • Kliniska indexhämmare
    • Kliniska indexinducerare
  • Exempel på kliniska substrat, hämmare och inducerare
    • Kliniska substrat
    • Kliniska hämmare
    • Kliniska inducerare
• Transportörer
  • In vitro
    • In vitro substrat
    • In vitro-hämmare
  • Exempel på kliniska substrat, hämmare och inducerare
    • Kliniska substrat
    • Kliniska hämmare

Tabell 1-1: Exempel på in vitro markörreaktioner för P450-medierad metabolism (2016-09-26)

* Rekommendera användning av 2 strukturellt orelaterade CYP3A4 / 5-substrat för utvärdering av in vitro CYP3A4 / 5-hämning.

Tabell 1-2: Exempel på in vitro-selektiva hämmare för P450-medierad metabolism (2016-09-26)

De flesta kemiska hämmare är inte specifika för ett enskilt CYP-enzym. Selektiviteten och styrkan hos hämmare bör verifieras under samma experimentella förhållanden med probsubstrat för varje CYP-enzym.

* Tidsberoende hämmare. ** Ingen selektiv hämmare är tillgänglig in vitro för CYP2C19- och CYP2B6-medierad metabolism. De hämmare som listas här kan användas tillsammans med annan information, såsom metaboliska profiler erhållna från system för enkla enzymuttryck.

Tabell 1-3.Exempel på in vitro-inducerare för P450-medierad metabolism (2016-09-26)

Tabell 2-1: Exempel på kliniska indexsubstrat för P450-medierad metabolism (för användning i indexkliniska DDI-studier) (9/26 / 2016)

* Obs : Indexsubstrat uppvisar förutsägbart exponeringsökning på grund av hämning eller induktion av en given metabolisk väg och används vanligtvis i potentiella kliniska DDI-studier. Se avsnitt IV.A.2. i det viktigaste kliniska DDI-vägledningsdokumentet för mer information. Känsliga indexsubstrat är indexläkemedel som visar en ökning av AUC med ≥5 gånger med starka indexhämmare av en given metabolisk väg i kliniska DDI-studier. Måttligt känsliga substrat är läkemedel som visar en ökning av AUC med ≥2 till < 5 gånger med starka indexhämmare av en given metabolisk väg i kliniska DDI-studier.

Denna tabell är beredd att ge exempel på kliniskt känsliga eller måttligt känsliga indexsubstrat och är inte avsedd att vara en uttömmande lista. Indexsubstrat listade i denna tabell valdes med tanke på deras känslighet, specificitet, säkerhetsprofiler och tillräckligt antal rapporterade kliniska DDI-studier med olika in vivo-hämmare (≥ 3 för CYP3A eller ≥ 2 för CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 och 2D6) . DDI-data samlades in baserat på en sökning i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database, och listan med referenser finns här.

(a) Vi har för närvarande inga känsliga indexsubstrat för CYP2B6.
(b) Också OATP1B1-substrat.
(c) Måttliga känsliga substrat.
(d) S-lansoprazol är ett känsligt substrat hos CYP2C19 EM-ämnen.

Förkortningar:
AUC: area under koncentration-tidskurvan; CYP: cytokrom P450; DDI: läkemedels-läkemedelsinteraktion; EM: omfattande metaboliserare; OATP1B1: organisk anjontransporterande polypeptid 1B1.

Tabell 2-2: Exempel på kliniska indexhämmare för P450-medierad metabolism (för användning i index kliniska DDI-studier) (2016-09-26)

Anmärkning: Indexhämmare hämmar förutsägbart metabolism via en given väg och används ofta i potentiella kliniska DDI-studier. Se avsnitt IV.A.2. för de viktigaste vägledningsdokumenten. Starka och måttliga hämmare är läkemedel som ökar AUC för känsliga indexsubstrat för en given metabolisk väg ≥5-faldigt och ≥2 till < 5-faldigt.

Denna tabell är beredd att ge exempel på kliniska indexhämmare och är inte avsedd att vara en uttömmande lista. Indexinhibitorer listade i denna tabell valdes baserat på inhiberingens styrka och selektivitet, säkerhetsprofiler och adekvat antal rapporterade kliniska DDI-studier med olika in vivo-substrat. DDI-data samlades in baserat på en sökning i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database, och listan över referenser finns här.

(a) Stark hämmare av CYP1A2 och CYP2C19 och måttlig hämmare av CYP2D6 och CYP3A.
(b) Vi har för närvarande inga indexhämmare för CYP2B6.
(c) Stark hämmare av CYP2C8, svag hämmare av CYP2B6 och hämmare av OATP1B1. Glukoronidmetaboliten är också en hämmare för CYP2C8 och OATP1B1.
(d) Stark hämmare av CYP2C8 och hämmare av OATP1B1 och OAT3. Glukoronidmetaboliten är också en hämmare för CYP2C8 och OATP1B1.
(e) Stark hämmare av CYP2C19 och måttlig hämmare av CYP2C9 och CYP3A.
(f) Starka hämmare av CYP2C19 och CYP2D6. (g) P-gp-hämmare (definierad som de som ökar AUC för digoxin till ≥1,25-faldigt).

Förkortningar:
AUC: area under koncentrationstidskurvan; CYP: cytokrom P450; DDI: läkemedels-läkemedelsinteraktion; OATP1B1: organisk anjontransporterande polypeptid 1B1; OAT3: organisk anjontransportör 3; P-gp: P-glykoprotein.

Tabell 2-3: Exempel på kliniska index-inducerare för P450-medierad metabolism (för användning i index kliniska DDI-studier) (2016-09-26)

Obs: Indexinducerare inducerar förutsägbart metabolism via en given väg och används vanligtvis i potentiella kliniska DDI-studier. Se avsnitt IV.A.2. för de viktigaste vägledningsdokumenten. Starka och måttliga indexinducerare är läkemedel som minskar AUC för känsliga indexsubstrat på en given metabolisk väg med ≥80% respektive ≥50% till < 80%, respektive.

Denna tabell är beredd att ge exempel på inducerare av kliniskt index och är inte avsedd att vara en uttömmande lista. Indexinducerare listade i denna tabell valdes utifrån induktionsstyrka, säkerhetsprofiler och antal rapporterade kliniska DDI-studier med olika in vivo-substrat (≥ 2 substrat). DDI-data samlades in baserat på en sökning i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database, och listan över referenser finns här.

(a) Stark inducerare av CYP1A2, CYP2C19, CYP3A och måttlig inducerare av CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(b) Stark inducerare av CYP3A och måttlig inducerare av CYP1A2, CYP2C19.

Förkortningar:
AUC: område under koncentrationstidskurvan; CYP: cytokrom P450; DDI: läkemedelsinteraktion.

Tabell 3-1: Exempel på kliniska substrat för P450-medierad metabolism (för samtidig användning kliniska DDI-studier och / eller läkemedelsmärkning) (12/03/2019)

Obs: Känsliga substrat är läkemedel som visar en ökning av AUC med ≥5 gånger med starka index-hämmare av en given metabolisk väg i kliniska DDI-studier. Måttliga känsliga substrat är läkemedel som visar en ökning av AUC med ≥2 till < femfaldigt med starka indexhämmare av en given metabolisk väg i kliniska DDI-studier. Känsliga substrat för CYP3A med ≥10-faldig ökning av AUC genom samtidig administrering av starka indexhämmare visas ovanför den streckade linjen. Andra eliminationsvägar kan också bidra till eliminering av substraten listade i tabellen ovan och bör övervägas när man bedömer läkemedelsinteraktionspotentialen.

Denna tabell är beredd att ge exempel på kliniska substrat och är inte avsedd att vara en uttömmande lista. DDI-data samlades in baserat på en sökning i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) Listad baserat på en in vivo-induktionsstudie och den observerade effekten kan delvis tillskrivas induktion av andra pathway (s).
(b) OATP1B1 substrat.
(c) Listat baserat på farmakogenetiska studier.
(d) S-lansoprazol är ett känsligt substrat hos CYP2C19 EM-ämnen.
(e) Känsligt substrat för CYP2D6 och måttligt känsligt substrat för CYP3A.
(f) Vanligtvis administreras till patienter i kombination med ritonavir, en stark CYP3A-hämmare.
(g) Syraform är ett OATP1B1-substrat

Förkortningar:
AUC: område under koncentration-tidskurvan; CYP: cytokrom P450; DDI: läkemedels-läkemedelsinteraktion; EM: omfattande metaboliserare; OATP1B1: organisk anjontransporterande polypeptid 1B1.

Tabell 3-2: Exempel på kliniska hämmare för P450-medierad metabolism (för samtidig användning kliniska DDI-studier och / eller läkemedelsmärkning) (03/06/2020)

Obs: Starka, måttliga och svaga hämmare är läkemedel som ökar AUC för känsliga indexsubstrat på en given metabolisk väg ≥5 gånger, ≥2 till < 5-faldigt och ≥1,25 till < tvåfaldigt. Starka CYP3A-hämmare som orsakar ≥10-faldig ökning av AUC för känsliga indexsubstrat visas ovanför den streckade linjen.

Denna tabell är beredd att ge exempel på kliniska hämmare och är inte avsedd att vara en uttömmande lista. DDI-data samlades in baserat på en sökning i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) Stark hämmare av CYP1A2 och CYP2C19. Måttlig hämmare av CYP3A och svag hämmare av CYP2D6.
(b) Måttlig hämmare av CYP2C8 och svag hämmare av CYP2B6.
(c) Stark hämmare av CYP2C19 och svag hämmare av CYP2B6.
(d) Stark hämmare av CYP2C19 och CYP3A, och svag hämmare av CYP2B6.
(e) Stark hämmare av CYP2C8 och hämmare av OATP1B1 och OAT3.
(f) Stark hämmare av CYP2C19 och måttlig hämmare av CYP2C9 och CYP3A. (g) Starka hämmare av CYP2C19 och CYP2D6.
(h) P-gp-hämmare (definierad som de som ökar AUC för digoxin till ≥1,25 gånger).
(i) Starka hämmare av CYP3A och svag hämmare av CYP2D6.
(j) Ritonavir är ges vanligtvis i kombination med andra anti-HIV- eller HCV-läkemedel i klinisk praxis. Försiktighet bör iakttas vid extrapolering av den observerade effekten av ritonavir ensam till effekten av kombinationsregimer på CYP3A-aktiviteter.
(k) Effekten av grapefruktjuice varierar mycket mellan varumärken och är koncentrations-, dos- och beredningsberoende. Studier har visat att det kan klassificeras som en ”stark CYP3A-hämmare” när ett visst preparat användes (t.ex. hög dos, dubbel styrka) eller som en ”måttlig CYP3A-hämmare” när ett annat preparat användes (t.ex. låg dos, enstaka styrka).
(l) Klassificeringen är baserad på studier utförda med intravenöst administrerat conivaptan.
(m) Diltiazem ökade AUC för vissa känsliga CYP3A-substrat (t.ex. buspiron) mer än femfaldigt.

Förkortningar:
AUC: area under koncentration-tidskurvan; CYP: cytokrom P450; DDI: läkemedels-läkemedelsinteraktion; HIV: humant immunbristvirus; HCV: hepatit C-virus; OATP1B1: organisk anjontransporterande polypeptid 1B1; OAT3: organisk anjontransportör 3; P-gp: P-glykoprotein.

Tabell 3-3: Exempel på kliniska inducerare för P450-medierad metabolism (för samtidig användning av kliniska DDI-studier och / eller läkemedelsmärkning) (12/03/2019)

Anmärkning: Starka, måttliga och svaga inducerare är läkemedel som minskar AUC för känsliga indexsubstrat i en given metabolisk väg med ≥80%, ≥50% till < 80% respektive ≥20% till < 50%.

Denna tabell är beredd att ge exempel på kliniska indexinducerare och är inte avsedda att vara en uttömmande lista. DDI-data samlades in baserat på en sökning i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) Stark inducerare av CYP3A och måttlig inducerare av CYP1A2, CYP2C19.
(b) Stark inducerare av CYP2C19, CYP3A och måttlig inducerare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9.
(c) Måttlig inducerare av CYP1A2 med en dos på 800 mg / dag ritonavir (inte med andra anti-HIV-läkemedel). Effekt på CYP1A2 vid lägre doser av ritonavir är okänd.
(d) Svag inducerare av CYP2B6, CYP2C9 och CYP2C19. Klassificering baseras på studier som utförts med ritonavir i sig (inte med andra anti-HIV-läkemedel) i doser på 100-200 mg / dag, även om större effekter har rapporterats i litteraturen för höga doser av ritonavir.
(e) Stark inducerare av CYP2B6, CYP3A och svag inducerare av CYP2C9.
(f) Måttlig inducerare av CYP2B6, CYP2C19 och CYP3A.
(g) Stark inducerare av CYP3A och måttlig inducerare av CYP2C9 och CYP2C19.
(h ) Effekten av johannesört varierar mycket och är beredningsberoende.
(i) Baserat på effekt av 200 mg / dag modafinil. En högre dos (400 mg / dag) modafinil hade större induktionseffekt på CYP3A.

Förkortningar:
AUC: area under koncentration-tidskurvan; CYP: cytokrom P450; DDI: läkemedelsinteraktion.

Tabell 4-1: Exempel på in vitro-substrat för transportörer (2016-09-26)

Anmärkning:
(a) Också en substrat av OATP1B3.
(b) Också ett substrat för OATP.
(c) Också ett substrat av MRP2.
(d) Också ett substrat av MRP3.
(e) Också ett substrat av P-gp.
(f) Också ett substrat för NTCP.
(g) Selektivt substrat för OATP1B3 (vs. OATP1B1).
(h) Ki-värdet uppskattas vara lägre i inhiberingsstudier. Detta ämne har lämpliga egenskaper hos ett markörläkemedel.
(i) Selektivt substrat för OATP1B1 (vs. OATP1B3). Det rapporteras att det uppskattade Ki-värdet i inhiberingsstudier tenderar att vara lägre.
(j) Också ett substrat av BCRP.
(k) Också ett substrat för OAT3.
(l) Selektivt substrat för OATP1B3 (mot OATP1B1). Tillsats av albumin till studiesystemet bör övervägas för att minska effekterna av ospecifik absorption.
(m) Också ett substrat för OATP1B1.
(n) Också ett substrat för OAT1.
(o) Substrat av OCT och MATE.

Denna tabell är beredd att ge exempel på in vitro-substrat för olika transportörer och inte avsedda att vara en uttömmande lista.

Tabell 4-2: Exempel på in vitro hämmare för transportörer (2016-09-26)

Denna tabell är beredd att ge exempel på in vitro-hämmare för olika transportörer och är inte avsedda att vara en uttömmande lista.

Tabell 5- 1: Exempel på kliniska substrat för transportörer (för användning i kliniska DDI-studier och / eller läkemedelsmärkning) (12/03/2019)

Obs:
Kriterier för att välja kliniska substrat är följande:

• P-gp: (1) AUC-vikning-ökning ≥2 med samtidig administrering av verapamil eller kinidin och (2) transport in vitro med P-gp-expressionssystem, men metaboliseras inte i stor utsträckning.
• BCRP: (1) AUC-vik-ökning e≥2 med farmakogenetisk förändring av ABCG2 (421C > A) och (2) in vitro-transport med BCRP-expressionssystem.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) AUC-vikningsökning ≥2 med rifampin (engångsdos) eller cyklosporin A samtidig administrering eller farmakogenetisk förändring av SLCO1B1 (521T > C) och (2) in vitro-transport med OATP1B1- eller OATP1B3-expressionssystem.
• OAT1 / OAT3: (1) AUC-vikningsökning ≥1,5 med probenecid samtidig administrering, (2) fraktion utsöndras oförändrad i urin som ett oförändrat läkemedel ≥ 0,5, och (3) in vitro-transport med OAT1- eller OAT3-expressionssystem.
• OCT2 / MATE: Väl etablerat substrat för katjoniskt transportsystem (metformin).

Denna tabell är beredd att ge exempel på kliniska substrat för olika transportörer och inte avsedd att vara en uttömmande lista. DDI-data samlades in baserat på en sökning i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) In vitro-data föreslog högre bidrag för OATP1B3 än OATP1B1.
(b) In vitro och farmakogenetiska data föreslog högre bidrag av OATP1B1 än OATP1B3.
(c) In vitro-data föreslog högre bidrag av OAT1 än OAT3.
(d) in vitro-data föreslog högre bidrag av OAT3 än OAT1.
(e) Fexofenadin är ett substrat för både P-gp och OATP1B.

Förkortningar:
AUC: area under plasmakoncentration-tidskurvan.

Tabell 5-2: Exempel på klinisk hämmare för transportörer (för användning i kliniska DDI-studier och läkemedelsmärkning) (2016-09-26)

Obs:
Kriterier för att välja in vivo-hämmare är som följer:

• P-gp: (1) AUC-vikning av digoxin ≥2 med samtidig administrering och (2) in vitro-hämmare.
• BCRP: (1) AUC-vikning av sulfasalazin ≥1,5 vid samtidig administrering och (2) in vitro-hämmare. Cyklosporin A och eltrombopag inkluderades också, även om den tillgängliga DDI-informationen var med rosuvastatin, där hämning av både BCRP och OATP kan ha bidragit till den observerade interaktionen.
• OATP1B1 / OATP1B3: (1) AUC-vikning ≥2 för åtminstone ett av de kliniska substraten i tabell 2-3 med samtidig administrering och (2) in vitro-hämmare.
• OAT1 / OAT3: (1) AUC-vikningsökning ≥1,5 i minst en av kliniska substrat i tabell 2-3 med samtidig administrering och (2) in vitro-hämmare. <. i = ”” >
• OCT2 / MATE: (1) AUC-veckning av metformin ≥ 1,5 vid samtidig administrering och (2) in vitro-hämmare.

Denna tabell är beredd att ge exempel på kliniska hämmare för olika transportörer och inte avsedd att vara en uttömmande lista. DDI-data samlades in baserat på en sökning i University of Washington Metabolism and Transport Drug Interaction Database.

(a) De flesta P-gp-hämmare hämmar också CYP3A. (b) In vivo-data föreslog specifik hämning av OAT1.

Förkortningar:
AUC: area under plasmakoncentration-tidskurvan.