Huvud-ECM-element
”Core matrisome” 3 omfattar cirka 300 proteiner. Huvudkomponenter inkluderar kollagener, proteoglykaner, elastin och cellbindande glykoproteiner, var och en med distinkta fysiska och biokemiska egenskaper.
Kollagen består av 3 polypeptid-a-kedjor som bildar en trippel spiralformad struktur. I ryggradsdjur samlas 46 olika kollagenkedjor för att bilda 28 kollagentyper2,4 som kategoriseras i fibrilbildande kollagener (t.ex. typ I, II, III), nätverksbildande kollagener (t.ex. basalmembrankollagen typ IV), fibrilassocierade kollagener med avbrott i deras trippelhelixer eller FACITs (t.ex. typ IX, XII) och andra (t.ex. typ VI). De fibrilbildande kollagenerna innehåller kontinuerliga trippel-helixbildande domäner flankerade av amino- och karboxylterminala icke-kollagena domäner. Dessa icke-kollagena domäner avlägsnas proteolytiskt och bildade trippelhelixar associerad la teralt i fibriller. Icke-fibriska supramolekylära strukturer, såsom nätverk av kollagen IV i källarmembran och pärlstavar, bildas av icke-fibrära kollagener. FACIT: erna samlas inte i sig själva i fibriller utan är associerade med kollagenfibriller.
Specifika prolinrester i kollagener hydroxyleras av prolyl 4-hydroxylas och prolyl 3-hydroxylas. Valda lysinrester hydroxyleras också med lysylhydroxylas. De fibrillära procollagenerna, efter bearbetning, utsöndras i det extracellulära utrymmet där deras propeptider avlägsnas. De resulterande kollagenerna hopsätts sedan i fibriller via kovalenta tvärbindningar bildade mellan lysinrester i två kollagenkedjor genom en process katalyserad av extracellulärt enzym lysyloxidas (LOX). Det kollagenösa ryggraden dikterar vävnadsarkitekturen, formen och organisationen.
Proteoglykaner består av ett kärnprotein till vilket glykosaminoglykan (GAG) sidokedjor är fästa. GAG är linjära, anjoniska polysackarider som består av upprepande disackaridenheter. Det finns fyra grupper av GAG: hyaluronsyra, keratansulfat; kondroitin / dermatansulfat; och heparansulfat, inklusive heparin. Alla utom hyaluronsyra är sulfaterade. De mycket negativt laddade GAG-kedjorna tillåter proteoglykanerna att binda vatten och tvåvärda katjoner, vilket ger utrymme-fyllning och smörjningsfunktioner. Utsöndrade proteoglykaner innefattar stora proteoglykaner, såsom aggrecan och versican, små leucinrika proteoglycans, såsom dekorin och lumican, och proteoglycaner i källmembranet, såsom perlekan. Syndecans är cellytassocierade medan serglycin är en intracellulär proteoglykan. Proteoglykanernas molekylära mångfald ger strukturell grund för en mängd biologiska funktioner. Till exempel genererar aggrecan i brosk elasticitet och hög biomekanisk motståndskraft mot tryck. Decorin och lumican har en reglerande roll vid montering av kollagenfibriller. Proteoglykaner interagerar också med tillväxtfaktorer och tillväxtfaktorreceptorer och är inblandade i cellsignalering5 och biologiska processer, inklusive angiogenes.
Lamininfamiljen omfattar cirka 20 glykoproteiner som är sammansatta i en tvärbunden bana, sammanvävd med typ IV-kollagenätverk i källarmembran. De är heterotrimerer (400-800 kDa) bestående av en α, en β och en γ-kedja. Hos ryggradsdjur har fem α-, tre β- och tre y-kedjor identifierats. Många lamininer monteras själv för att bilda nätverk som förblir i nära förening med celler genom interaktioner med cellytreceptorer. Lamininer är väsentliga för tidig embryonal utveckling och organogenes.6
Fibronektin är kritiskt för bindning och migrering av celler, som fungerar som ”biologiskt lim”. Fibronektinmonomeren (~ 250 kDa) är tillverkad av underenheter som omfattar tre typer av upprepningar: I, II och III. Fibronektin utsöndras som dimerer kopplade av disulfidbindningar och har bindningsställen till andra fibronektindimerer, kollagen, heparin och cellytreceptorer. I FNIII10-upprepningen finns det en viktig Arg- Gly-Asp-cellbindningsställe. Fibronektindimererna kan bilda multimerer. Med fortsatt avsättning förlängs och förtjockas fibrillerna och fibronektinfibrillerna kan bearbetas vidare till en deoxikolatolöslig matris.7
Elastin ger elasticitet till vävnad som utsätts för upprepad sträckning, såsom kärlkärl och lunga. Den kodas av en enda gen hos däggdjur och utsöndras som en 60-70 kDa tropoelastinmonomer. Tropoelastin, med hjälp av fibuliner, associerar med h mikrofibriller för att bilda elastiska fibrer. Alla tropoelastiner delar ett karakteristiskt domänarrangemang av hydrofoba sekvenser alternerande med lysininnehållande tvärbindningsmotiv. Mikrofibrillära proteiner fibrilliner och mikrofibrilassocierat glykoprotein-1 interagerar direkt med elastin och är viktiga för dess kärnbildning och montering.2 En avgörande egenskap hos den elastiska fibern, som är avgörande för dess korrekta funktion, är den omfattande tvärbindningen av tropoelastin förmedlad av LOX, som oxiderar selektiva lysinrester i peptidbindning till allysin. Det finns två huvudsakliga bifunktionella tvärbindningar i elastin: dehydrolysinonorleucin, bildad genom kondensation av en rest av allysin och en av lysin, och allysin aldol, bildad genom associering av två allysinrester. Dessa två tvärbindningar kan ytterligare kondensera med varandra eller med andra mellanprodukter för att bilda desmosin eller isodesmosin. Elektronmikroskopi och avbildningsstudier visar att tropoelastin är sammansatt i små globulära aggregat på cellytan (mikromontering). Tvärbindningen börjar vilket resulterar i en förlust av positiva laddningar på molekylen, vilket möjliggör frisättning av tropoelastin från cellen och underlättar globulär fusion i närvaro av mikrofibriller (makromontering). Fibulin-4 har en roll i tidiga skeden av elastinsammansättningen och fibulin-5 verkar för att överbrygga elastin mellan matrisen och cellerna.8
