Du Sable, vars franska far hade flyttat till Haiti och gifte sig med en svart kvinna där, tros ha varit en född. Någon gång på 1770-talet åkte han till Great Lakes-området i Nordamerika, bosatte sig vid stranden av Lake Michigan vid mynningen av Chicago River, med sin Potawatomi-fru, Kittihawa (Catherine). Hans lojalitet mot fransmännen och amerikanerna ledde till att han arresterades 1779 av britterna som tog honom till Fort Mackinac. Från 1780 till 1783 eller 1784 lyckades han för hans fångare en handelsplats som heter Pinery vid St. Clair River i nuvarande Michigan, varefter han återvände till platsen för Chicago. År 1790 hade Du Sables etablering blivit en viktig länk i regionens päls- och spannmålshandel.
År 1800 sålde han ut och flyttade till Missouri, där han fortsatte som jordbrukare och näringsidkare till sin död. Men hans 20-åriga bostad vid stranden av Lake Michigan hade etablerat sin titel som fader till Chicago.