Förstörelsen av Columbia följt av nästan exakt 17 år förlusten av Challenger i en startolycka den 28 januari 1986. Ironiskt nog var orsaken till Columbia-katastrofen snart fast besluten att också vara lanseringsrelaterad. Filmer visade att en bit isoleringsskum bröt sig loss från den yttre drivmedeltanken och slog framkanten på vänster vinge cirka 81 sekunder efter avlyftningen. Bitar av skum hade lossnat i tidigare uppdrag utan allvarligt missöde, och vid tidpunkten för lanseringen i Columbia ansåg ingenjörerna från National Aeronautics and Space Administration (NASA) att skummet hade tillräckligt med fart för att orsaka betydande skador. Faktum är att skummet kunde stansa ett stort hål i de förstärkta kol-kolisoleringsplattorna som skyddade skyttelns näsa och vingkanter från den extrema värmen från atmosfären. Även om vissa ingenjörer ville att markbaserade kameror skulle ta bilder av den kretsande skytteln för att leta efter skador, kom begäran inte till rätt tjänstemän.

Under Columbias atmosfäriska återinträde trängde heta gaser in i den skadade kakelavdelningen. och smälte stora strukturella element i vingen, som så småningom kollapsade. Data från fordonet visade stigande temperaturer inom delar av vänster vinge så tidigt som 08:52, även om besättningen visste om sin situation i kanske bara en minut eller så innan fordonet gick sönder. Efterföljande utredning av NASA och den oberoende Columbia Accident Investigation Board upptäckte ett antal ledande brister, förutom den omedelbara tekniska orsaken (dålig tillverkningskontroll av tankisolering och andra defekter), som gjorde det möjligt för olyckan att hända.

Det mest påtagliga resultatet av olyckan var en jordning av de återstående tre pendlarna – Discovery, Atlantis och Endeavour (den senast byggda för att ersätta Challenger) – tills NASA och dess entreprenörer kunde utveckla medel för att förhindra liknande olyckor, som inkluderade kit för reparationer i omloppsbana.

Montering av den internationella rymdstationen (ISS) i jordbanan avbröts efter Columbia-olyckan tills pendelflyg kunde återupptas. Begränsad forskning om ISS utfördes av roterande två-personersbesättningar som lanserades i ryska Soyuz-rymdfarkoster. Shutteln återvände inte till rymden förrän STS-114-uppdraget, som lanserades den 26 juli 2005.