Ødelæggelsen af Columbia efterfulgt af næsten nøjagtigt 17 år tabet af Challenger i en startulykke den 28. januar 1986. Ironisk nok var årsagen til Columbia-katastrofen snart fast besluttet på også at være lanceringsrelateret. Film viste, at et stykke isoleringsskum brød løs fra den eksterne drivmiddelbeholder og ramte den forreste kant af venstre fløj cirka 81 sekunder efter liftoff. Bits af skum var løsrevet i tidligere missioner uden alvorligt uheld, og på tidspunktet for Columbia-lanceringen troede ingeniører fra National Aeronautics and Space Administration (NASA) ikke, at skummet havde nok momentum til at forårsage betydelig skade. Faktisk, som det blev demonstreret i test efter uheld, var skummet i stand til at stanse et stort hul i de forstærkede kulstof-kulstofisoleringsfliser, der beskyttede skyttelens næse og vingeforkanter mod den ekstreme varme ved atmosfærisk genindtræden. Selvom nogle ingeniører havde ønsket, at jordbaserede kameraer skulle tage fotos af den kredsende shuttle for at se efter skader, kom anmodningen ikke til de rette embedsmænd.

Under Columbias atmosfæriske genindtrængning trængte varme gasser ind i det beskadigede fliseafsnit. og smeltede store strukturelle elementer i vingen, som til sidst kollapsede. Data fra køretøjet viste stigende temperaturer inden for sektioner af venstre fløj så tidligt som kl. Efterfølgende undersøgelse foretaget af NASA og den uafhængige Columbia Accident Investigation Board afslørede en række ledelsesmangler ud over den øjeblikkelige tekniske grund (dårlig produktionskontrol af tankisolering og andre mangler), der gjorde det muligt for ulykken at ske.

Det mest håndgribelige resultat af ulykken var en jordforbindelse af de resterende tre pendulkørsler – Discovery, Atlantis og Endeavour (den sidste bygget til at erstatte Challenger) – indtil NASA og dets entreprenører kunne udvikle midler til at forhindre lignende ulykker, som omfattede sæt til reparationer i kredsløb.

Samling af den internationale rumstation (ISS) i jorden kredsløb blev suspenderet efter Columbia-ulykken, indtil shuttle-flyvninger kunne genoptages. Begrænset forskning på ISS blev udført af roterende to-personers besætninger, der blev lanceret i russisk Soyuz-rumfartøj. Shuttlen vendte ikke tilbage til rummet, før STS-114-missionen, der blev lanceret den 26. juli 2005.