De câțiva ani, Reynolds a apărut într-un șir de filme lipsite de lumină – atât din punct de vedere critic, cât și comercial. A jucat un vânător de vampiri în Blade: Trinity (2004) alături de Wesley Snipes și Jessica Biel și a jucat în remake-ul The Amityville Horror din 2005. Deși filmele sale s-ar putea să nu fi uimit publicul, Reynolds s-a bucurat totuși de o mare popularitate. A fost prezentat în ediția din revista People „Sexiest People” din 2007, câștigând titlul „Sexiest Renaissance Man” din publicație.
„X-Men Origins: Wolverine”
În 2009, cariera de film a lui Reynolds a decolat. El a jucat mercenarul Deadpool în hit-ul de la box-office X-Men Origins: Wolverine cu Hugh Jackman în rolul principal. Facând echipă cu Sandra Bullock, Reynolds și-a arătat talentele comice în The Proposal. A continuat să prospere profesional, extinzându-și gama cu drama independentă Buried în 2010. În film, Reynolds a jucat un american care lucrează în Irak, care este răpit și îngropat în viață. >
Reynolds a revenit triumfător pe marele ecran în 2011. Luând un erou de benzi desenate, a jucat în The Green Lantern cu Blake Lively. Reynolds și-a arătat apoi talentele comice în The Change-Up cu Jason Bateman și a preluat un rol dramatic ca agent în Safe House (2012), cu rolul alături de Denzel Washington.
Nici unul care să încetinească, și-a împrumutat vocea filmelor de animație, The Croods și Turbo, ambele lansate în 2013 și a apărut în filme indie precum The Voices (2014), The Captive (2014) și Mississippi Grind (2015). A preluat un rol secundar în filmul biografic Woman in Gold (2015) și a jucat în thrillerul Self / Less.
Franțiza „Deadpool”
Anul 2016 s-a dovedit a fi chiar mai bun pentru Reynolds, când munca sa de dragoste, Deadpool, a ajuns în sfârșit după ce a fost în dezvoltare timp de 16 ani. Filmul de supereroi neobișnuit a devenit filmul cu cele mai mari încasări din toate timpurile și a condus la o nominalizare la Globul de Aur pentru steaua sa. Deadpool 2 s-a bucurat de un succes similar după ce a ajuns în cinematografe în mai 2018, încasând aproape 800 de milioane de dolari la box-office-ul global.
„Detectivul Pikachu” și „Underground 6”
Reynolds și-a luat apoi comedia talente pentru acțiunea live / animat Pokémon Detectiv Pikachu (2019), ca vocea personajului galben fuzzy titular. Mai târziu în acel an, a început să joace un rol de acțiune în Underground 6 de la Netflix, în timp ce liderul unui grup de agenți necinstiți s-a hotărât să-i doboare pe cei mai periculoși ticăloși din lume.