Se crede că Du Sable, al cărui tată francez s-a mutat în Haiti și s-a căsătorit cu o femeie de culoare, a fost un născut liber. La un moment dat, în anii 1770, a mers la Zona Marilor Lacuri din America de Nord, stabilindu-se pe malul lacului Michigan la gura râului Chicago, împreună cu soția sa Potawatomi, Kittihawa (Catherine). Loialitatea sa față de francezi și americani a dus la arestarea sa în 1779 de către britanici, care l-a dus la Fortul Mackinac.Din 1780 până la 1783 sau 1784 a reușit pentru răpitorii săi un post comercial numit Pinery pe râul St. Clair din Michigan-ul actual, după care s-a întors pe locul Chicago. Până în 1790, înființarea lui Du Sable a devenit o legătură importantă în comerțul cu blănuri și cereale din regiune.
În 1800 s-a vândut complet și s-a mutat în Missouri, unde a continuat ca fermier și comerciant până la moartea sa. Dar reședința sa de 20 de ani de pe malul lacului Michigan își stabilise titlul de părinte al Chicagoului.