Estimarea Heritabilității
Heritabilitatea poate fi definită în general ca proporția variabilității fenotipice care este atribuibilă factorilor genetici; estimări mai mari sugerează că variabilitatea genetică are o influență mare asupra variabilității unei trăsături date în populație. Analiza ereditabilității a fost utilizată de zeci de ani pentru a estima dacă un anumit fenotip este influențat de factori genetici și cât de puternică este influența în raport cu factorii de risc nongenetici. Există numeroase tehnici pentru estimarea eredității; acestea variază de la utilizarea informațiilor fenotipice de la gemeni16 sau date genealogice familiale17,18 la tehnici statistice dezvoltate mai recent pentru estimarea eredității pe baza datelor genotipate la nivelul genomului la indivizi fără legătură.19
Estimarea eredității unei trăsături date folosirea datelor gemene sau familiale nu necesită măsurarea specifică a variantelor genetice. Mai degrabă, aceste metode profită de varianța genetică partajată cunoscută în rândul indivizilor înrudiți. Principiul general care stă la baza analizei eredității este acela că persoanele care sunt mai înrudite genetic între ele ar trebui să fie mai asemănătoare între ele pentru fenotipul de interes. Pentru trăsăturile binare, cum ar fi tulburările de somn, se poate măsura riscul de recurență pentru rude. Adică, având în vedere că un membru al familiei a fost diagnosticat cu o tulburare, care este riscul ca membrii familiei să aibă aceeași tulburare? Acest risc de recurență în familii poate fi comparat cu riscul de boală în populația generală pentru a oferi o estimare a eredității. Pentru trăsăturile ereditare, raportul relativ al riscului de recurență ar trebui să scadă pe măsură ce relațiile de familie examinate devin mai puțin similare genetic; de exemplu, riscul de recurență la frații persoanelor afectate ar trebui să fie mai mare decât la verișorii primari ai celor afectați.
Rezultatele studiilor de familie sunt complicate de faptul că membrii familiei au adesea un mediu similar. Poate fi dificil să se analizeze dacă riscul mai mare în anumite familii în comparație cu populația generală se datorează factorilor de risc genetici comuni, factorilor de risc de mediu împărtășiți sau unei combinații a celor doi. Studiile gemene ajută la separarea varianței genetice comune de alte surse de varianță, deoarece se presupune că perechile gemene împărtășesc mulți factori de mediu comuni – se nasc în același timp, au același mediu intrauterin și frecventează aceeași școală. Cu această sursă de varianță controlată, asemănările și diferențele dintre gemeni pot fi separate în surse genetice și de mediu. Estimările eredității sunt derivate prin comparații între perechi de gemeni monozigotici și dizigotici. Similitudinea crescută în fenotip între perechile monozigotice (care sunt identice genetic) în comparație cu perechile gemene dizigotice (care împărtășesc între ele jumătate din variantele lor genetice) oferă dovezi ale eredității. Așa cum a fost prezentat într-o publicație recentă care stabilește ereditatea acumulării deficitului de performanță în timpul privării de somn20, există mai multe metode complementare care pot fi utilizate pentru evaluarea eredității în eșantioane gemene. Descriem pe scurt aceste metode.
După cum sa discutat cu privire la deficitele de performanță în timpul privării de somn, 20 de trei metode de estimare a eredității la gemeni sunt (1) estimarea clasică a eredității, (2) abordarea analizei varianței (ANOVA) și (3) estimarea bazată pe probabilitate a componentelor varianței. Fiecare dintre aceste metode poate fi utilă în compararea eredității cu literatura existentă, precum și în evaluarea diferitelor ipoteze. Heritabilitatea clasică este derivată utilizând diferențele dintre statisticile coeficientului de corelație intraclasă (ICC) între perechile gemene monozigotice (ICCMZ) și dizigotice (ICCDZ). ). În plus față de estimarea eredității, abordarea clasică poate oferi și o estimare a varianței mediului comun comun, care este estimată ca 2 • ICCDZ – ICCMZ. Apoi, abordarea ANOVA folosește combinații de estimări ale pătratelor medii ale perechilor monozigotice și dizigotice în interiorul gemenilor și între gemeni în combinație cu ipoteze specifice despre variabilitate (de exemplu, variabilitatea totală este egală la gemenii monozigotici și dizigotici) , abordarea componentelor de varianță maximă a probabilității utilizează matrice de covarianță specifice modelului23-25 și, important, permite examinarea tiparelor specifice de transmitere genetică și calculele erorilor standard și ale valorilor P asociate cu estimările de ereditate. Aceste modele de transmitere genetică includ componente legate de efectele genetice aditive (A), efectele genetice dominante (D), efectele comune asupra mediului (C) și efectele individuale unice (E) .25 De exemplu, modelul ACE presupune efecte genetice aditive, medii comune și componente individuale unice ale variabilității.Prin compararea diferitelor modele, pot fi evaluate întrebări specifice despre modul de moștenire genetică. În general, vedem că fiecare metodă de estimare a eredității are avantaje unice. În timp ce metoda clasică oferă o abordare mai simplistă a calculului, avantajul modelului ANOVA este capacitatea de a evalua ipotezele specifice cu privire la validitatea modelului twin. Deși este potențial mai complexă, abordarea componentelor de varianță a probabilității maxime poate furniza informații despre modele specifice de transmitere genetică.
După cum sa discutat mai târziu în capitol, tehnicile mai recent stabilite permit estimarea eredității la indivizi independenți examinând simultan asocierea dintre o anumită trăsătură și toate polimorfismele genetice genotipate.19,26-28 Aceste tehnici au fost recent utilizate și extinse pentru a surprinde mai exact cantitatea de variabilitate pe care ne putem aștepta să o explicăm prin analize de asociere la nivel de genom.
tabilirea faptului că o trăsătură dată este ereditară implică puternic faptul că factorii genetici de bază joacă un rol în determinarea fenotipului. Multe tulburări legate de somn și fenotipuri intermediare s-au dovedit a fi ereditare în ultimele decenii, inclusiv durata somnului, 29-31 cronotip, 32-35 răspuns la pierderea somnului, 20 sindromul picioarelor neliniștite (RLS), 36-38 insomnie, 29,39-41 parasomnie, 42 apnee obstructivă în somn (OSA), 43-49 și trăsături intermediare cheie pentru OSA (cum ar fi structuri craniofaciale, 50 volume ale țesuturilor moi ale căilor respiratorii superioare, 51 și răspunsuri ventilatorii la hipoxie și hipercapnie52). Dintre trăsăturile comportamentale, una dintre cele mai ereditare este caracteristicile spectrale ale electroencefalogramei (EEG) în timpul somnului.53
Heritabilitatea este doar o estimare pentru populația specifică inclusă într-un studiu. Nu există o eritabilitate adevărată pentru o anumită tulburare sau trăsătură. În schimb, ereditatea poate varia în timp, pe măsură ce mediile se schimbă și poate fi diferită în anumite grupuri etnice sau în anumite grupe de vârstă (vezi Visscher și colab. De exemplu, ereditatea duratei somnului la adolescenți este probabil să fie diferită de cea a adulților în vârstă. Importanța relativă a genelor și a mediului în variația populației poate varia pe durata vieții. Prin urmare, estimările de ereditate pot varia substanțial între studii.
În ciuda observării estimărilor de ereditate de peste 50% pentru unele dintre aceste trăsături, variantele genetice descoperite până în prezent se explică de obicei în ordinea a mai puțin de 5% din variabilitatea generală cunoscută în orice fenotip dat. Găsirea cauzelor acestei „eritabilități lipsă” este un domeniu continuu de cercetare, iar metodele de determinare a eredității unui fenotip dat continuă să se dezvolte (pentru recenzii, a se vedea 1,2,54-56). Explicațiile pentru lipsa eredității sunt numeroase, inclusiv o număr mare de variante comune cu efecte mici, multiple variante rare cu efecte mari, etichetarea insuficientă a variantelor cauzale în platformele actuale de genotipare, efecte interactive genă-genă și genă-mediu și alte tipuri de variații genetice (cum ar fi variantele numărului de copii și epigenetica În cele din urmă, explicarea eritabilității lipsă este probabil să necesite eșantioane foarte mari și atât tehnici analitice riguroase, cât și noi.
