Data de publicação: junho de 2016
O câncer de próstata é a doença maligna mais comum entre os homens dos EUA, com uma incidência anual estimada de 180.890, contabilizando para um em cada cinco novos casos de câncer em homens.1 A segunda causa mais comum de morte por câncer em homens nos EUA, o câncer de próstata deve ceifar a vida de 26.120 homens neste país em 2016.1 Para homens com câncer de próstata resistente à castração (CRPC ), a sobrevida média varia de nove a 34 meses, dependendo de vários fatores, incluindo, mas não se limitando a, a presença de metástases, a localização e o volume das metástases, a presença de comorbidades, o grau de sintomatologia reconhecida e interrogada, etc. .2
Enquanto as metástases podem ser amplamente disseminadas no câncer de próstata avançado, 3 a doença afeta predominantemente o compartimento ósseo. Na verdade, o câncer de próstata tem afinidade para metastatizar para o osso, o que fornece uma matriz rica em fatores que estimulam o crescimento de células tumorais e promove um ciclo vicioso de metástases e patologia óssea.4 Nos estágios iniciais do câncer de próstata avançado, células malignas se destacam do tumor primário migram localmente, invadem vasos sanguíneos ou linfáticos e podem se dispersar por todo o corpo.4-6 Uma vez na corrente sanguínea, as células metastáticas (ou seja, as “sementes”) têm uma sobrevivência diminuída fora do tumor primário (ou seja, a “pátria”) devido à defesa do sistema imunológico e, portanto, requerem o “solo” apropriado para implantação.5 Consequentemente, as “sementes” podem migrar preferencialmente para o osso (ou seja, a “terra natal”, conforme ilustrado na Figura 1) .4-6
Aproximadamente 90% dos homens com câncer de próstata avançado desenvolverão metástases ósseas, 8 e aproximadamente 50% dos homens que convertem de um estado sensível a androgênio para CRPC não metastático (M0) desenvolverão metástases ósseas em dois anos.9 Metástasessurgem preferencialmente nos ossos da coluna vertebral, pelve e costelas, onde a medula vermelha é mais abundante, 5,6, bem como surgem no crânio e ossos longos das extremidades.5,6,8
Vias Migratórias Variáveis do Osso Metástases
A maioria dos homens com câncer de próstata clinicamente localizado que desenvolvem metástases ósseas o fará muitos anos após a remoção do tumor primário, sugerindo um atraso de tempo entre a terapia intervencionista inicial e a indicação inicial de recorrência bioquímica / recidiva de PSA, portanto sugerindo micrometástases.3 Acredita-se que as células metastáticas do câncer de próstata permaneçam dormentes na medula óssea por vários anos antes de se transformarem em um fenótipo proliferativo que impulsiona a progressão metastática.3 O sequenciamento do genoma inteiro iluminou a evolução genômica do CRPC, desde a tumorigênese inicial até a aquisição de potencial metastático, para o desenvolvimento de resistência à castração.10 Os resultados de estudos genômicos apóiam a teoria da progressão da dormência para prol iferação, pela qual as células tumorais que compartilham uma herança comum viajam de um local para outro, enquanto retêm sua marca genética. 10 Nesses estudos, as células tumorais metastáticas monoclonais e policlonais demonstraram migrar preferencialmente e frequentemente entre locais distantes, em vez de ondas separadas do tumor primário (Figura 2) .10 Essas observações apoiam a hipótese “semente e solo”, que sustenta que o potencial metastático nem sempre é uma variável exclusivamente do tumor primário, mas pode ser adquirido como um evento retardado ou ocorrer em locais distantes de metástases .10
Metástases ósseas estão associadas a maior mortalidade
A doença metastática óssea indica um prognóstico ruim em homens com câncer de próstata e se correlaciona com mortalidade significativa. Em um estudo de coorte dinamarquês de 23.087 pacientes incidentes com câncer de próstata, dos 22.404 homens sem metástases ósseas no diagnóstico, 56% estavam vivos em cinco anos (intervalo de confiança de 95%: 54,9-56,7), em comparação com 3% dos 2.578 homens que foram diagnosticados com metástases ósseas (IC 95%: 2,2-3,4) .11 O local das metástases pode ter profundas implicações prognósticas. Em uma análise de 3.857 homens do banco de dados SEER que apresentaram câncer de próstata metastático entre 1991 e 2009, a progressão do osso para múltiplos locais metastáticos foi associada com o aumento da mortalidade (Figura 3) .12 Nessa análise, o local das metástases, após ajuste para fatores de confusão, surgiu como um fator prognóstico independente.12 Notavelmente, os pacientes que tiveram metástases ósseas isoladamente tiveram uma probabilidade 1,5 vezes maior de morte em comparação com homens com envolvimento de linfonodo apenas (P = 0,02) .12 Além disso, homens com osso mais visceral metástases tiveram uma probabilidade 1,3 vezes maior de morrer em comparação com homens que tiveram apenas metástases ósseas.12 (Ver Figura 3)
Impacto das metástases ósseas na qualidade de vida
Considerações de mortalidade à parte, as metástases ósseas também podem afetar significativamente a qualidade de vida como consequência dos efeitos associados.Considerando que a fadiga é o sintoma mais estressante citado por homens com mCRPC, 14 pacientes com metástases ósseas também podem sentir dor, bem como estilo de vida que limita a atividade, desconforto, 15,16 fraqueza nas extremidades, 15 comprometimento neurológico, 17 dispneia, 15 mobilidade prejudicada, 15 perda da bexiga e função intestinal, 15 perda sensorial leve ou dormência, 15 perda de apetite, 18 distúrbios do sono.16 Notavelmente, uma pesquisa de 2015 dos EUA encomendada pela Bayer HealthCare sugere que quase sete em cada 10 (68%) dos homens com câncer de próstata avançado ignorar ou subestimar seus sintomas aos profissionais de saúde.19 Os sintomas mais comumente relatados pelos participantes da pesquisa incluíram: 19

• • Fadiga: 85%
• • Dor ou dores em todo o corpo: 55%
• • Dormência ou fraqueza: 55%
• • Dificuldade em dormir como resultado da dor: 42%
• • Dificuldade realizando atividades normais: 40%
• • Ansiedade ou angústia como resultado da dor: 40%
• • Vômito: 25% 18
• • Perda de apetite18

Dada a frequência – e subnotificação rotineira – dos sintomas, os profissionais de saúde precisam se concentrar e ser mais proativos ao discutir os sintomas com seus pacientes e cuidadores (geralmente um cônjuge ou outra família membro) com câncer de próstata.
Carga econômica das metástases ósseas
A doença metastática óssea também carrega uma carga econômica significativa para o sistema de saúde dos Estados Unidos, especialmente quando os pacientes apresentam eventos relacionados ao esqueleto (SREs). Um modelo retirado do banco de dados SEER estimou um custo de assistência médica vitalícia de $ 140.501 (IC 95%: $ 140.252- $ 140.780) por pessoa para homens ≥65 anos de idade que foram diagnosticados com câncer de próstata de 1991 a 2002. Em um estudo de caso-controle combinado de custos de utilização de cuidados de saúde entre 1.131 pacientes idosos com câncer de próstata metastático (M1) estágio IV e SREs, aqueles submetidos à compressão da medula espinhal com cirurgia simultânea incorreram em um custo médio de $ 82.868 (IC de 95%: $ 67.472- $ 98.264). Os próximos grupos SRE mais caros foram aqueles que tiveram apenas cirurgia óssea ($ 37.496; IC de 95%: $ 29.684- $ 45.308), fratura patológica com cirurgia simultânea ($ 34.169; IC de 95%: $ 25.837- $ 42.501), compressão da medula espinhal apenas ($ 25.793; 95 % CI: 20.933- $ 30.653), e apenas fratura patológica ($ 14.649; IC 95%: 6.537- $ 22.761).
A detecção precoce de doença metastática óssea tem valor?
As implicações econômicas e prognósticas significativas das metástases ósseas no câncer de próstata levaram os pesquisadores a investigar se a detecção precoce de doença metastática óssea é valiosa. Para homens com doença resistente à castração em estágio M0 (ou seja, câncer de próstata que não se espalhou além dos linfonodos próximos), o grupo de Avaliações radiográficas de câncer de próstata para detecção de recorrência avançada (RADAR) recomenda uma primeira varredura de imagem quando o antígeno específico da próstata ( PSA) é de pelo menos 2 ng / mL. Se a varredura anterior for negativa, o grupo RADAR recomenda uma segunda varredura quando o PSA for igual a 5 ng / mL, e repetir a varredura a cada duplicação do nível de PSA a partir de então, com base no teste de PSA a cada três meses. O grupo alerta contra a superimagem na prática e, portanto, não recomenda o rastreamento de pacientes de baixo risco recém-diagnosticados e a maioria dos pacientes de risco intermediário. Em termos de custo-efetividade, o grupo RADAR recomenda cintilografia óssea convencional usando tecnécio 99 (99mTc) e abdome / pelve / tomografia computadorizada (TC) de abdômen / pelve / tórax como modalidades de imagem para o teste inicial.22 Outras novas modalidades de imagem estão disponíveis (Tabela 1), e o grupo RADAR sugere o uso de radiografia simples, ressonância magnética (MRI) e fluoreto de sódio 18F (NaF) com tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou TC (particularmente para detecção de metástases ósseas); esses testes devem ser conduzidos a critério do médico quando necessário, pois podem ser necessários para esclarecer lesões duvidosas.22,23 (ver Tabela 1)

Como mostrado na Tabela 1, PET / TC com traçadores, como 18F- NaF, oferece sensibilidade e especificidade que são superiores à cintilografia óssea e são frequentemente incorporados às diretrizes.22
Uso de ALP e PSA para prever o risco de doença metastática óssea
Fosfatase alcalina óssea (ALP), quando usada em combinação com O PSA pode ser um marcador independente eficaz para predizer o risco de desenvolver doença metastática óssea, conforme relatado em um estudo de 203 homens com câncer de próstata assintomático, virgem para o tratamento (Tabela 2). Em análises multivariadas deste estudo, a combinação de ALP e PSA elevados (em que os pacientes com PSA elevado OU ALP elevado foram classificados como positivos) exibiu o melhor valor de triagem para detectar metástases ósseas, com uma sensibilidade de 98,2% e uma especificidade de 48,6% .26 ALP e PSA, juntamente com as recomendações do grupo RADAR, podem ser usados para detectar o início de metástases ósseas em indivíduos assintomáticos.22,26 (Consulte a tabela 2)
Monitore os parâmetros principais relacionados ao osso como fatores prognósticos para a sobrevida geral
Vários parâmetros relacionados ao osso, incluindo aqueles listados na tabela 3, foram validados como variáveis prognósticas individuais para a sobrevida global em pacientes com mCRPC.27 Em uma análise do valor prognóstico de vários parâmetros ósseos específicos em 1.901 pacientes inscritos em um ensaio clínico internacional, multicêntrico, randomizado e duplo-cego de fase 3, os seguintes fatores foram significativamente associados a uma sobrevida mais longa.27 (Ver Tabela 3)
Mudança da abordagem terapêutica conforme a doença progride
A presença ou ausência de metástases é um dos fatores mais importantes que afetam a abordagem clínica para o tratamento do câncer de próstata.22 O local / volume do câncer de próstata metastático pode evoluir com o tempo para pacientes individuais, um processo que tem implicações clínicas importantes.22 Quando o câncer se espalha para os ossos, o médico deve reconsiderar a abordagem terapêutica como aquela que muda da doença. atingir não apenas o câncer de próstata primário, mas também para tratar as metástases ósseas, pois as intervenções clínicas terapêuticas na doença metastática óssea podem impactar os resultados.3,10 Da mesma forma, quando o câncer se espalha do osso para as vísceras, a abordagem clínica deve se concentrar no tratamento visceral metástases também.28
Resumo
Ao elaborar um plano de tratamento para o câncer de próstata, o clínico deve considerar as implicações de como o local da doença metastática, a localização e a carga tumoral podem evoluir ao longo do tempo.10,22 O câncer de próstata avançado é notável por residir predominantemente nos ossos.4-6 Como a grande maioria dos homens com câncer de próstata avançado desenvolverá metástases ósseas, a presença das quais indica um mau prognóstico, também está associada ao aumento da mortalidade e morbidade.8,12 Homens com metástases ósseas tipicamente experimentam sintomas múltiplos e variados que podem impactar negativamente a qualidade de vida.13-18

A detecção precoce de metástases ósseas pode, portanto, informar a tomada de decisão clínica e pode ser interrogado pela avaliação laboratorial, clínica e avaliação dos sintomas do paciente e do cuidador. O grupo RADAR recomenda estratégias específicas para permitir a identificação precoce de metástases em pacientes com câncer de próstata.22 Além disso, ALP mais PSA pode ser um marcador eficaz para prever o risco de doença metastática óssea.26 Por fim, porque o câncer de próstata está associado ao aumento da mortalidade como o doença migra de locais localizados para vários locais metastáticos, 12 é importante para os médicos ajustar sua abordagem clínica conforme a doença progride.22
Redigido por: Neal Shore, MD, FACS

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