Acredita-se que Du Sable, cujo pai francês se mudou para o Haiti e se casou com uma mulher negra lá, era um filho livre. Em algum momento da década de 1770, ele foi para o Área dos Grandes Lagos da América do Norte, estabelecendo-se na margem do Lago Michigan, na foz do rio Chicago, com sua esposa Potawatomi, Kittihawa (Catherine). Sua lealdade aos franceses e americanos levou à sua prisão em 1779 pelos britânicos, que o levou para o Forte Mackinac. De 1780 a 1783 ou 1784, ele conseguiu seus captores um entreposto comercial chamado Pinery no rio St. Clair no atual Michigan, após o qual ele voltou ao local de Chicago. Em 1790, o estabelecimento de Du Sable havia se tornado um elo importante no comércio de peles e grãos da região.
Em 1800, ele se vendeu e se mudou para o Missouri, onde continuou como fazendeiro e comerciante até sua morte. Mas sua residência de 20 anos nas margens do Lago Michigan estabeleceu seu título de Pai de Chicago.